The Complement System

The complement system 은 microbes 에 의해 activated 되는 several plasma proteins 으로 구성되어 있다. 그리고 microbes 와 inflammation 의 destruction 을 촉진시킨다.

Complement 에 의한 recognition of microbes 는 세 가지 방식으로 일어난다.(Figure 2-12). The classical pathway (이렇게 불리는 이유는 , 이게 처음 발견되어서 그렇다) 는 microbe or other structure 의 surface 에 붙어 있는 IgM , IgG1 or IgG3 antibodies 를 detect 하기 위해 C1 이라 불리는 plasma protein 을 이용한다. The alternative pathway (classical pathway 보다 나중에 발견된 거지만 , phylogenetically , classical pathway 보다 older 하다) 는 certain microbial surface 의 direct recognition 에 유발된다. 그리고 그래서 이건 innate immunity 의 구성요소다. Lectin pathway 는 mannose-binding lectin(MBL) 이라 불리는 plasma protein 에 의해 유발된다. 그리고 MBL 은 microbial glycoproteins 과 glycolipids 상의 terminal mannose residues 를 recognize 한다. Microbes 에 bound 된 MBL 은 associated serine protease 의 action 에 의해 classical pathway 의 one of the proteins 을 activate 시킨다. (antibody 가 없을 때)

Any of these pathways 에 의한 recognition of microbes 는 sequential recruitment 를 초래한다. 그리고 additional complement proteins 을 protease complex 로 assembly 시킴

Complement system 의 central protein 인 C3 는 cleaved 된다. 그리고 its larger C3b fragment 는 microbial surface (complement 가 activated 되는 곳)상에 deposited 된다. C3b 는 microbes 에 covalently attached 된다. 그리고 microbes 의 phagocytosis 를 촉진하기 위한 opsonin 으로서 기능한다. A smaller fragment 인 C3a 는 released 되고 neutrophils 을 위한 chemoattractant 로서 행동함으로써 inflammation 을 stimulate 한다. C3b 는 other complement protein 을 bind 하는데 , 그 이유는 C5 라 불리는 a protein 을 cleave 하는 a protease 를 형성하기 위해서다. (C5 가 cleaved 되면 , a secreted peptide 인 C5a 와 a larger fragment 인 C5b 로 나뉜다.) 이 secreted peptide 는 microbial cell membrane 에 attached 되어 있다. C5a 는 neutrophils(acute inflammation 의 vascular component 들도?) 을 infection site 에 유입시키는 것을 stimulate 한다.

C5b 는 a complex of the complement proteins인 C6,C7,C8,C9 의 formation 을 initiate 한다. 이 단백질들은 complement 가 activated 되는 곳인 cells 의 lysis 를 초래하는 a membrane pore 내로 assembled 된다. Mammalian cells 은 complement activation 을 block 하는 (그래서 normal host cells 의 injury 를 막는) several regulatory proteins 을 express 한다. (Ch14 에서 complement system 을 더 자세히 배워보자)

Pentraxins

Microbial structures 를 recognize 하rh , innate immunity 에 참여하는 several plasma proteins 은 pentraxin family 에 속한다. 그리고 이 pentraxin family 는 phylogenetically old group of structurally homologous pentameric proteins 이다. Prominent members of this family 는 short pentraxins 인 C-reactive protein (CRP) 와 serum amyloid P (SAP) , long pentraxin 인 PTX3 을 포함한다. CRP 의 plasma concentrations 은 healthy individual 내에서 very low 하다. 그러나 infection 와 other inflammatory stimuli 에 반응하는 중에는 1000-fold 까지 증가할 수 있다. The increased levels of CRP 는 cytokines IL-6 과 IL-1 에 의해 유도된 liver 에 의한 increased synthesis 의 결과다. (이 cytokine 들은 innate immune response 의 일부분으로서인 phagocyte 에 의해 만들어 진다.). liver synthesis 와 plasma levels of several other proteins (ex) SAP , pentraxins 과 관련 없는 others ) 또한 IL-1 과 IL-6 와 반응하여 증가한다. 그리고 groups 으로서 these plasma proteins 은 acute-phase reactants 라 불린다.

Both CRP 와 SAP 는 several different species of bacteria and fungi 를 bind 한다. CRP 와 SAP 에 의해 recognized 되는 molecular ligands 는 CRP 는phosphorylcholine 이고 SAP 는 phosphatidylethanolamine 이다. 그리고 이것들은 bacterial membranes 과 apoptotic cells 상에서 발견되는 phospholipids headgroups 이다. 그러나 이것들은 healthy eukaryotic cells 의 surface 에서는 exposed 되지 않는다. CRP 는 C1q 를 binding 하고 phagocyte C1q receptors 와 interacting 하던지 또는 직접적으로 IgG Fc receptors 와 binding 함으로써  opsonin 으로써 기능한다. CRP 는 또한 C1q 에 붙음으로써 complement activation 에 기여를 하고 , classical pathway 의 activation 에도 기여한다.

PTX3 는 several cell types 에 의해 만들어 지는데 , 여기에는 dendritic cells , endothelial cells , macrophages 가 포함된다. (TLR ligand 와 innate immune system cytokine 인 TNF 에 반응하여…) , 그러나 이 녀석은 acute-phase reactant 가 아닌다. PTX3 는 C1q , apoptotic cells , certain microorganisms 을 포함하는 several ligands 를 binding 한다. Knockout mice 를 가지고 한 실험은 PTX3 가 some microbes (ex) fungus Aspergillus fumigatus)에 대항하여 protection 을 제공함을 보여 준다.

Collectins and Ficolins

The collectins 은 neck region 에 의해 calcium-dependent(C-type) lectin head 에 연결된 collagen-like tail 을 포함하는 a family of proteins 이다. Three members of this family 는 innate immune system 에서 soluble pattern recognition molecules 로서 기능한다. (이것들에는 MBL 과 pulmonary surfactant proteins 인 SP-A , SP-D 가 포함된다.)

Mannose-binding lectin (complement system 부분에서 언급되었던) , 은 opsonin 으로서 기능하는 plasma protein 이다. Macrophage mannose receptor 와 같이 plasma MBL 은 terminal mannose and fucose 를 가지고 carbohydrates 를 binding 한다. (이것은 전형적으로 microbial cell surface glycoproteins and glycolipids 에서 발견된다.). 그래서 MBL 은 microbial 에는 binding 하지만 , mammalian cells 에는 붙지 않는 a soluble pattern recognition receptor 다.

MBL 은 complement system 의 C1q component 와 구조적으로 유사한 hexamer 다.

MBL 은 C1q receptor 라 불리는 a macrophage surface receptor 를 binding 하는데 , 왜냐하면 그것 또한 C1q 를 binding 하기 때문이다. This receptor 는 MBL 에 의해 opsonized 되는 microbes 의 phagocytosis 를 mediate 한다. 게다가 MBL 은 complement system 을 activate 시킬 수 있다. MBL 을 encoding 하는 gene 은 polymorphic 이다. 그리고 certain alleles 은 impaired hexamer 와 연관되어 있다. 그리고 reduced blood levels 과도 연관되어 있다. Low MBL levels 은 a variety of infections 에 대한 increased susceptibility 와 관련되어져 있다. (특히 in combination with other immunodeficiency states)

Surfactant protein-A(SP-A) 와 surfactant-D(SP-D) 는 other surfactants 에 의해 공유되는 lipophilic surfactant properties 를 지닌 collectins 이다. 그리고 이것들은 lungs 의 alveoli 에서 발견된다. 이것들의 주된 기능은 lung 내의 innate immune responses 의 modulators 인 것으로 추정된다. 이것들은 various microorganisms 을 binding 하고 , opsonins 으로서 기능한다. (alveolar macrophages 에 의한 ingestion 을 용이하게 해 줌으로써). SP-A 와 SP-D 는 직접적으로 bacterial growth 를 inhibit 한다. 그리고 또한 macrophage 와 interact 하고 , 이것들을 activate 시킨다. SP-A 와 SP-D-deficient mice 는 a variety of pulmonary infections 에 resist 하는 ability 에 문제가 생긴다.

Ficolins 은 구조적으로 collectins 과 유사한 plasma proteins 이다. (C-type lectin domain 대신 collagen-like domain 을 지님). 이것들은 a fibrinogen-type carbohydrate recognition domain 을 지닌다. Ficolins 은 several species of bacteria 를 binding 하는 것으로 보인다. (이 bacteria 들을 opsonizing 하면서 , 그리고 MBL 이 하는 것과 유사한 방식으로 complement 를 activating 시키면서). Ficolins 의 molecular ligands 는 N-acetylglucosamine 과 lipoteichoid acid component of the cell walls of gram(+) bacteria 를 포함한다.)

Cytokines of the innate immune system

Innate immunity 의 cytokines 은 leukocyte 을 recruit 하고 activate 한다. 그리고 systemic alterations 을 만들어 내는데 여기에는 (effector cell 합성의 증가 , antimicrobial responses 를 potentiate 하는 protein 의 합성 증가 가 포함된다.)

Innate immunity 에서 cytokines 의 principal sources 는 macrophages , neutrophils , NK cells 이다. 그러나 endothelial cells 과 keratinocytes 와 같은 some epithelial cells 은 many of the same proteins 을 만들어 낸다. Adaptive immunity 에서 , cytokines 은 inflammatory cells 들 사이의 information 을 communicate 하는 역할을 하고 , vascular endothelial cells 과 같은 responsive tissue cells 과 inflammatory cells 사이의

information 을 communicate 하는 역할도 한다.

Innate immunity 의 cytokines 은 Ch12 에서 더 많이 서술될 것이다. 이들은 viral infections 을 control 하는 cytokines (즉 IFN-알파 , IFN-베타) 를 포함한다. 그리고 inflammation 을 mediate 하는 cytokines (즉 TNF , IL-1 , chemokines) 도 포함하고 , NK cells 의 activity 와 proliferation 을 stimulate 하는 cytokines (즉 , IL-15,IL-2) , 그리고 macrophage 를 activate 시키는 cytokines (특히 NK cell-derived IFN-감마) , 그리고 cytokines (macrophage activation 을 제한하는 역할을 하는…) (특히 IL-10). 게다가 innate immunity 의 some cytokines (EX) IL-6) 은 bone marrow production of neutrophils and the synthesis of various proteins(host defense 와 관계된)(ex) CRP) 을 증가시킨다.

Role of innate immunity in stimulating adaptive immune responses

The innate immune response 는 antigen-specific T and B lymphocytes 의 proliferation 과 differentiation 을 stimulate 하기 위해 in concert with antigen 로 기능하는 signals 을 만들어 낸다.

The innate immune response 가 initial defense 를 제공할 때 , 그것은 또한 the adaptive immune responses 의 motion 을 set in 한다. Lymphocytes 의 activation 은 two distinct signals 을 요구하는데 , (첫째는 antigen , 둘째는 microbes 와 injured cells 에 대한 innate immune responses 의 components ). (Figure 2-13). 이 두 아이디어는 lymphocyte activation 을 위한 two-signal hypothesis 라 불린다. Antigen 을 위한 requirement (소위 signal1) 는 the ensuing immune response 가 specific 함을 ensure 해 준다. 그리고 microbes or innate immune reaction to microbes 에 의해 유발되는 additional stimuli 를 위한 requirement (소위 signal2) 는 adaptive immune responses 가 dangerous infection 이 있을 때 유도되고 , lymphocytes 가 self antigens 과 같은 harmless antigens 을 recognize 할 때는 유도되지 않는 것을 ensure 해 준다. Innate immune reactions 동안 만들어지는 molecules(lymphocyte activation 을 위한 second signals 로서 기능한)은 costimulators 와 (T cells 을 위해) , cytokines 와(both T and B cells 을 위해) , complement breakdown products (B cells 을 위해) 을 포함한다.

(Ch  9, 10 에서 lymphocyte activation 을 위한 second signals 의 nature 를 더 자세히 알아 보자.)

different microbes 에 대한 innate immune responses 동안 만들어지는 second signals 은 subsequent adaptive immune response 의 magnitude 를 enhance 할 뿐만 아니라 , adaptive response 의 nature 에도 영향을 미친다.

T cell-mediated immunity 의 a major function 은 intracellular microbes 를 kill 하기 위해 macrophages 를 activate 시키는 거다. TLRs 을 engage 하는 infectious agents 는 T cell-mediated immune responses 를 stimulate 하려는 경향을 보인다? 이것은 TLR signaling 이 antigen-presenting cells 이 T cell 의 differentiation 을 T_H1 cells 이라 불리는 effector cells 로 induce 하는 능력을 증강시키기 때문이다. T_H1 cells 은 cytokine IFN-감마 를 만들어 내는데 , 이것은 macrophages 가 phagocytic vesicles 내에서 살아남을지도 모르는 microbes 를 죽이도록 activate 시키는 역할을 한다. T_H1 cells 과 cell-mediated immunity 는 Ch13 에서 자세히 볼 것이다. 이와 대조적으로 blood 로 들어가는 many extracellular microbes 는 alternative complement pathway 를 activate 시킨다. 그리고 이것은 역으로 B lymphocytes 에 의한 antibodies 생산을 증강시킨다. This humoral ummune responses 는 extracellular microbes 를 제거하는 역할을 한다. B cell activation 을 증강시키는 complement 의 역할은 Ch14 에서 다루기로 하자.

Adaptive immune responses 를 stimulating 하는 innate immunity 의 역할은 action of adjuvants 의 기초다. 이 adjuvants 는 maximal T cell-dependent immune responses 를 일으키기 위해 protein antigens 과 함께 투여되어야 하는 substances 다. (Ch6). Adjuvants 는 experimental immunology 에서 유용하다. 그리고 clinical vaccines 에도 유용하다. Experimental use 에서 many adjuvants 는 microbial products 인데 예를 들어 , killed mycobacteria , LPS 등이다. 이건 the site of antigen entry 에서 strong innate immune responses 를 일으키고 , TLRs 을 engage 한다.

*모든 이미지는 구글 이미지에서 가져왔습니다.*

Phagocytosis of Microbes

Netrophils 과 macrophages 는 phagocytosis 의 과정을 이용해서 bound microbes 를 vesicles 로 ingest 시킨다. (Figure 2-8)

Phagocytosis 는 active , energy-dependent process of engulfment of large particles (직경 0.5 마이크로미터 이상). Microbial killing 이 phagocytosis 에 의해 형성된 vesicles 내에서 발생한다. 그리고 the mechanisms of killing 은 phagocytes 를 잠재적으로 손상시킬 수 있는데 , 이 메커니즘은 the rest of the cell 로부터 isolated 된다.

Phagocytosis 의 first step -> phagocyte 에 의해 microbe 를 recognition 한다.

Neutrophils 과 macrophages 는 normal cells 에 끊임없이 노출된다. 그러다가 various microbes 와 particles 을 specifically ingest 한다. This specificity 는 neutorphils 과 macrophages 가 microbes 를 specifically recognize 하는 receptors 를 express 하기에 생기는 것이다. 그리고 these receptors 는 functionally 하게 the mechanism of phagocytosis 와 연결되어 있다. Some of these receptors 는 C-type lectins 과 scavenger receptors 를 포함하는 pattern recognition receptors 다.

Pattern recognition receptors 는 mannose 와 같은 particular molecular patterns 을 express 하는 organisms 에서의 phagocytosis 에만 기여할 수 있다.

Phagocytes 상의 another group of receptors 는 microbes 를 coating 하는 certain host proteins 을 recognize 한다. These proteins 을 opsonins 이라 부른다. 그리고 여기에는 antibodies , complement proteins , lectins 이 포함된다. Phagocytosis 를 하기 위해 microbes를 coating 하는 과정을 opsonization 이라고 부른다.

Phagocytes 은 specially 하게 antibody 와 complement proteins 과 lectins 에 binding 하는 high-affinity receptors 를 가지고 있다. These receptors 는 many different microbes 의 phagocytosis 에 극히 중요하다.

Microbes 를 opsonizing 하기 위한 one of the most efficient systems 은 microbes 들을 antibodies 로 coating 시켜 버리는 거다. Antibody molecules 은 끝에 antigen-binding sites 인 Fc region 를 지닌다. (???). antibody 는 effector cells 과 innate immune system 의 molecules 과 상호작용한다. 다양한 타입의 antibody 에 대해서는 Ch4 , Ch14 에서 자세히 보기로 하자.

Phagocytes 은 IgG 라 불리는 one type of antibody 에 specific 한 Fc감마RI 이라 불리는 high-affinity Fc receptors 를 express 한다. (Ch14 보기). 그래서 , an individual 이 microbial antigens 에 대항하여 IgG antibodies 를 만듦으로써 infection 에 반응 한다면 , IgG molecules 은 these antigens 에 binding 한다. 그리고 bound antibodies 의 Fc ends 는 phagocytes 상의 Fc감마RI 와 interact 할 수 있다. 그 결과는 efficient phagocytosis of the microbes 다.

Many different antibodies 가 many different microbial products 에 binding 하도록 생산되어질 수 있으므로 , antibody-mediated opsonization 은 pattern recognition receptors 가 하는 것보다 더 넓은 범위의 microbes 의 phagocytosis 가 가능케 해 준다.

IgG antibodies 가 many organisms 의 efficient phagocytosis 에 필수적이다 할지라도 , 이 녀석들은 adaptive immune system (B lymphocytes) 의 산물이다. 이 adaptive immune system 은 their protective functions 을 수행하기 위해 innate immune system effector cells(phagocytes) 을 이용한다??

Complement 와 lectin 을 포함하는 innate immune system 의 various soluble pattern recognition receptors 와 effector molecules 은 또한 중요한 opsonins 이다. These opsonins 은 blood 내에서 발견된다. 이들은 microbes 를 binding 한다. 그리고 phagocytes 은 these opsonins 을 위해 receptors 를 express 한다.

(다음 챕터에서 innate immune system 의 these soluble effectors 에 대해 이야기 해 보자…..)

a microbe 또는 a particle 이 phagocyte 상의 receptors 에 binding 하는 대로 , the region of the receptors 에 있는 plasma membrane 은 redistribute 하기 시작한다. 그리고 microbes 주변으로 cup shaped projection 을 하며 extend 한다. The protruding membrane cup 이 particle 의 직경을 넘어서도록 extend 할 때 , the top of the cup 은 closes over 되던지 아니면 zips up 된다. 그리고 an insideout intracellular vesicle 을 형성하기 위해 the interior of the cup 을 pinched off 한다. (Figure 2-8 참고). Phagosome 이라 불리는 this vesicle 은 the ingested foreign particle 을 포함한다. 그리고 이것은 plasma membrane 으로부터 떨어져 나온다. The cell surface receptors 는 또한 phagocytes 의 microbicidal activities 를 stimulate 하는 activating signals 을 deliver 한다. Phagocytosed microbes 는 파괴된다. 이와 동시에 peptides 는 microbial proteins 으로부터 만들어진다. 그리고 adaptive immune responses 를 개시하기 위해 T lymphocytes 에 presented 된다. (Ch6 에서 보자)

Killing of Phagocytosed Microbes

Activated nuetrophils 과 macrophages 는 phagolysosomes 내의 the action of microbicidal molecules 에 의해 phagocytosed microbes 를 죽여 버린다.(Figure2-8)

TLRs , G-protein-coupled receptors , antibody Fc and complement C3 receptors , cytokines (주된 건 IFN-감마) 을 위한 receptors 와 같이 microbe 를 인식하는 several receptors 는 ingested microbes 를 죽이기 위해 phagocytes 를 activate 하는데 있어서 협력적으로 기능한다. Lysosomes 과 phagocytic vacuoles(phagosomes) 의 fusion 은 phagolysosomes 이 만들어 지게 한다. 이 phagolysosomes 은 most of the microbicidal mechanisms 이 concentrated 되는 장소다. 메커니즘을 알아 보자.

*Activated neutrophils 과 macrophages 는 phagolysosomes 에서 several proteolytic enzymes 을 만들어 낸다. Neutrophils 에서 one of the important enzymes 은 elastase 다. 이 효소는 many types of bacteria 를 죽이는데 요구된다고 알려진 a braod-spectrum serine protease 다. Another important enzyme 은 cathepsin G 다. Mouse gene knock-out studies 는 phagocyte 이 박테리아를 죽일 때 이 효소가 필수적으로 필요함을 확인시켜 줬다.

*activated macrophages 와 neutrophils 은 molecular oxygen 을 reactive oxygen species (ROS) 로 변환시킨다. 이 ROS 는 microbes(and other cells) 을 파괴하는 highly reactive oxidizing agents 다. The primary free radical-generating system 은 phagocyte oxidase system 이다.

Phagocyte oxidase 는 multisubunit enzyme 인데 , activated phagocytes 내에서도 주로phagolysosomal membrane 내에서 조립된다. Phagocyte oxidase 는 many stimuli(IFN-감마 , TLRs 로부터의 signals) 에 의해 induced 되고 activated 된다. 이 효소의 기능은 molecular oxygen 을 ROS(ex) superoxide radicals) 로 환원시키는 거다.  ???

Superoxide 는 enzymatically dismutated 되는데 , hydrogen peroxide 로 dismutated 된다. 이 hydrogen peroxide 는 enzyme myeloperoxidase 에 의해 사용되는데 , 어떻게 쓰이냐면 normally unreactive halide ions 을 reactive hypohalous acids(bacteria 에게 매우 toxic 한) 로 변환하는데 쓰인다.

 ROS 가 만들어지는 과정을 respiratory burst 라고 부른다. Toxic ROS 의 생산이 흔히 phagocyte oxidase 의 major function 으로 보여진다지만 , 이 녀석의 another function 은 phagocytic vacuoles 내에 conditions 을 조성하는 것이다. (proteolytic enzymes 의 activity 에 필수적인 환경). The oxidase 는 an electron pump 로서 기능한다. 그러면서 vacuole membrane 을 따라 electrochemical gradient 을 만들어 낸다. (이 과정은 ions 이 vacuole 로 이동함으로써 compensated 된다.). 암튼 이 결과 vacuole 내의 pH 와 osmolarity 가 증가하고 이 환경은 elastase 와 cathepsin G 가 활동하는데 필수적이다. Chronic granulomatous disease 라 불리는 질병이 있는데 이건 phagocyte oxidase 의 구성요소 중 한가지가 선천적으로(유전적으로) 결핍되어서 생기는 질병이다. 이 결핍이 neutrophils 이 certain species 의 gram(+) bacteria 를 죽이는 능력을 떨어뜨린다? (Ch20 보기)

l  ROS 에 덧붙여서 , macrophage 는 reactive nitrogen intermediates 을 생산하는데 , 주된 게 바로 nitric oxide (NO) 다. (inducible nitric oxide synthase<i NOS> 라 불리는 효소에 의해 만들어짐). I NOS 는 resting macrophage 에는 없지만 TLRs 을 activate 시키는(특히 in combination with IFN-감마) microbial products 에 반응하여 유도될 수 있는 cytosolic enzyme 이다. I NOS 는 arginine 을 citrulline 으로 변환하는 걸 촉매한다. 그리고 freely diffusible nitric oxide gas 가 방출된다. Phagolysosomes 내에서 , nitric oxide 는 hydrogen peroxide 또는 superoxide (phagocyte oxidase 에 의해 만들어진) 와 combined 될지도 모른다. (그렇게 하는 이유는 microbes 를 죽일 수 있는 highly reactive peroxynitrite radicals 을 만들어 내기 위해서다). ROS 와 nitric oxide 의 cooperative and redundant function 은 어떤 연구결과를 통해 드러나는데 , 그 연구는 바로 I NOS 와 phagocyte oxidase 둘 다가 결핍된 knockout mic 가 phagocyte oxidase 또는 I NOS knockout animals 중 한 가지만 결핍된 녀석보다 bacterial infection 에 더욱 노출되기 쉽다는 내용이다.

Neutrophils 과 macrophages 가 strongly activated 될 때 , 이들은 lysosomal enzymes , ROS , NO 을 방출함으로써 normal host tissues 에 해를 입힐 수 있다.

These cells 의 microbicidal products 은 self tissues 와 mcirboes 를 구별해 내지 않는다. 그 결과 these products 가 extracellular environment 로 들어갈 때 , 이들은 tissue injury 를 야기시킬 수 있다.

Other function of activated macrophages

Phagocytosed microbes 를 죽이는 것에 덧붙여서 , macrophages 는 infection 에 대항하는 defense 에서 many other function 을 수행한다. (Fig 2-9). Many of these functions 은 cytokines 에 의해 mediated 된다. (Ch12 에서 더 자세히 보자)

우리는 이미 TNF , IL-1 , chemokines 의 역할을 알아봤다. (inflammatory reaction 을 유도시켜주는). These cytokines 에 덧붙여서 macrophages 는 IL-12 를 만들어 낸다. 이 IL-12 는 NK cells 과 T cell 을 stimulate 시키는데 , 얘를 자극시켜서 IFN-감마 를 생산해 내기 위해서다. High concentration of LPS 는 disseminated coagulation , vascular collapse , metabolic abnormalities 에 의해 특징화 되는 a systemic disease 를 유발시키는데 , 이 모든 것들이 LPS-acitvated macrophages 에 의해 분비되는 high levels of cytokines 의 pathologic effects 이다. (Box15-1 , Ch 15). Activated macrophage 는 또한 fibroblasts 와 endothelial cells 을 위한 growth factors 를 만들어 내는데 , 이 fibroblasts 와 endothelial cells 은 infections 과 injury 후 , tissues 를 remodeling 하는데 관여한다. Cell-mediated immunity 에서 macrophages 의 역할은 Ch13 에 나와 있다.

Natural Killer (NK) cells

NK cells 은 infected and/or stressed cells 을 recognize 하고 , inflammatory cytokines 을 분비함으로써 these cells 을 directly killing 함으로써 respond 하는 lymphocytes 과 관련된 a lineage of cells 이다. NK cells 은 blood 와 spleen 내에서 mononuclear cells 의 5% ~ 20% 를 이루고 있다. 그리고 other lymphoid organs 내에서는 희귀하다.

이 이름의 어원: these cells 들이 blood 나 spleen 으로부터 isolated 되면 , 이들은 additional activation 을 위한 다른 도움 없이 various target cells 들을 죽일 수 있다.

(이와 대조적으로 CD8+ T lymphocytes 은 target 를 죽이는 능력을 지닌 cytotoxic T lymphocytes [CTLs] 로 분화되기 전에 activated 되어야 한다.). infected cells 을 직접적으로 죽이는 것에 덧붙여서, NK cells 은 IFN-감마 의 a major source 다. 이 IFN-감마 는 ingested microbes 를 죽이기 위해 macrophages 를 activate 한다.

NK cells 은 bone marrow precursors 로부터 만들어 진다. 그리고 numerous cytoplasmic granules 을 지닌 large lymphocytes 의 모습으로 보인다. 그래서 NK cells 을 때때로 large granular lymphocytes 라고 부르기도 한다. Surface phenotype 과 lineage 에 의해 NK cells 은 T lymphocytes 도 아니고 , B lymphocytes 도 아니게 된다. 그리고 이 녀석들은 immunoglobulin or T cell receptors 와 같이 somatically rearranged , clonally distributed antigen receptors 를 express 하지 않는다. Germline DNA-encoded receptors 를 사용하는 their target cells 들에 대해 알아보장

Recognition of Infected and Stressed Cells By Natural Killer Cells.

NK cell activation 은 activating receptors 와 inhibitory receptors 로부터 만들어지는 signals 사이의 balance 에 의해 regulated 된다. (Figure 2-10). [Box2-4] 보면 이러한 receptors 의 several families 에 대해 나와 있다. Most of these receptors 는 complexes of ligand-binding subunits 이다. 그리고 이 subunits 들은 other cells 의 surface 상의 molecules 을 recognize 하고 , signaling subunits 은 activating signals 또는 inhibitory signals 을 cell 로 transduce 한다.

An NK cell 이 another cell 과 상호작용할 때 , the outcome 은 inhibitory and activating receptors 의 an array 로부터 만들어지는 signals 의 integration  에 의해 결정되어지는데 , 이 array 는 NK cell 에 의해 동시에 expressed 되고 , other cell 상의 ligands 와 동시에 interact 할 것이다??. 일반적으로 , activating signals 은 NK cell activation 과 attack of normal cells 을 막기 위해 inhibitory signals 에 의해 blocked 되어야 한다. NK cells 상의 many of these receptors 는 class I MHC molecules or proteins 을 recognize 한다. 이 proteins 은 structurally class I MHC molecules 에 homologous 하다. Class I MHC molecules cytoplasmic proteins(ex) microbial proteins) 으로부터 만들어진 peptides 를 CD8+ T cells 에 의한 recognition 을 위해 cell surface 위에 display 한다.

Ch5,6 에서 더욱 자세히 보자.

NK cell 은 class I or class I-like MHC molecules 을 recognize 하는데 있어서 T cells 이 하는 것과는 근본적으로 다른 types of receptors 를 사용한다는 것을 이해하는 게 중요하다.

NK cells 상의 activating receptors 는 stress 를 겪은 cell (ex) viruses or other intracellular microbes 에 infected 된 cell , malignantly transformed 된 cells) 상에 expressed 된 a heterogeneous group of ligand 를 recognize 한다.

One of the better studied activating receptors 는 NKG2D 다. (Box 2-4). 이것은 virally infected cells 과 tumor cells 상에서 발견되는 a family of structurally related class I MHC-like proteins 을 binding 한다.

Mice 에서의 experimental evidence 는 NKG2 ligands 는 viral infections 과 growth of tumor 를 controlling 하는데 중요함을 보여 준다.

NK cells 상의 another type of activating receptor 인 CD16(Fc감마RIIIa) 는 IgG1 과 IgG3 antibodies 의 Fc portions 을 위한 low-affinity receptor 다. 이 recognition 의 결과로 , NK cells 은 antibody molecules 로 coating 된 target cells 을 죽인다. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 라 불리는 이 과정은 Ch14 에서 더 자세히 보자.

(우리가 humoral immunity 의 effector mechanisms 을 고려할 때…)

Kinase-dependent signaling cascades 는 NK cells 상의 receptors 가 their ligands 를 binding 할 때 initiated 된다. 그리고 그에 이어 빠르게 ligand 를 bearing 하는 target cells 에 대항하는 cytotoxic activity 시키고 , cytokines 의 생산을 이끈다. 이러한 signaling pathways 는 T lymphocytes 의 그것과 유사하다. (Ch9 보기)

NK cells 상의 inhibitory receptors 는 class I MHC molecules 을 binding 한다. 그리고 이 class I MHC molecules 은 most healthy , uninfected cells 상에 일반적으로 expressed 된다.

Their ligands 에 these inhibitory receptors 가 binding 하는 것은 phosphatase-dependent signaling cascades 를 초래한다. 그리고 이 cascades 는 activating receptors 에 의해 initiated 되는 signaling cascades 내의 the effect of kinases 를 counteract 한다. Self-class I MHC 를 위한 inhibitory receptors 의 specificity 때문에 , normal host cells 은 NK-mediated killing 으로부터 protected 된다.

Host cells 의 infection (특히 some viruses 에 의한) 은 종종 class I MHC molecules 을 적게 발현하게 만든다. 그러므로 inhibitory NK cells receptors 를 위한 ligands 는 lost 된다. 그 결과 NK cells 은 their normal state of inhibition 으로부터 released 된다.

그와 동시에 , activating receptors 를 위한 ligands 가 expressed 된다. 그래서 the infected cells 은 죽임을 당한다. Normal class I MHC 를 위한 NK cell inhibitory receptors 의 this unusual specificity 는 innate immune system 이 virally infected cells (T cell 에게는 안 보일 것이다.. … 그리고 T cell 은 recognition 을 위해 MHC expression 을 요구한다.) 을 공격하도록 허락한다. The largest group of NK inhibitory receptors 는 the killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs).

이 것들은 members of the immunoglobulin superfamily 다. 그리고 그것들은 a variety of class I MHC molecules 을 binding 한다.(그렇지 않을 때는 peptide antigens 을 CD8+ T cells 에 present 하기 위해 기능한다.)(Box 2-4). A second important NK inhibitory receptor 는 CD94/NKG2A 다. 그리고 이 CD94/NKG2A 는 a dimmer of C-type lectins 이다. 그리고 이것은 HLA-E 라고 불리는 a class I MHC molecule 을 recognize 한다. 흥미롭게도 , HLA-E 는 other class I MHC molecules 로부터 만들어진 peptides 들을 display 한다. 그래서 본질적으로 CD94/NKG2 는 several different class I MHC molecules 을 위한 surveillance receptor 다.

Leukocyte Ig-like receptors(LIRs) 이라 불리는 A third family of NK inhibitory receptors 는 또한 class I MHC molecules 을 binding 하는 Ig superfamily members 다. (비록 KIRs 보다 lower affinity 를 지니지만). 그리고 이 녀석은 NK cells 보단 B cells 상에서 더 많이 expressed 된다.

NK cells 의 expansion 과 activities 는 cytokines 에 의해 stimulated 되는데 주된 cytokines 은 IL-15 와 IL-12 다.

Macrophage 와 many other cell types 에 의해 만들어지는 IL-15 는 NK cells 을 위한 a growth factor 다. 그리고 IL-15 또는 IL-15’s receptor 를 knockout 시킨 mic 는 NK CELL 의 숫자가 현저하게 감소됨을 보였다. Macrophage-derived cytokine IL-12 는 NK cell IFN-감마 production 의 a powerful inducer 다. 그리고 cototoxic activity 의 powerful inducer 다. IL-18 은 IL-12 의 these actions 을 증대시킬지도 모른다. 그리고 IL-18 과 IL-12 는 T cells 에 의해 IFN-감마 production 을 stimulate 한다. (Ch 13 보기). 그리고 이 두 녀석은 innate and adaptive immunity 내에서 IFN-감마 production 과 subsequent IFN-감마 mediated activation of macrophages 의 central participants 다.  

Type I IFNs , IFN-알파 , IFN-베타 는 또한 NK cells 의 cytotoxic potential 을 activate 한다. (IL-12 의 expression 을 증가시킴으로써 , IL-12 ,IL-15 에 대한 반응성을 증가시킴으로써 , 이게 가능해 질 것이다.)

Infection 에 반응하여서 macrophages 에 의해 만들어지는 IL-12 , type I IFNs , 그래서 all three cytokines 은 innate immunity 에서 NK cells 을 activate 한다. High concentrations of IL-2 는 또한 NK cells 의 activities 를 stimulate 한다. 그리고 IL-2 내의 culture 는 때때로 NK cell killing 을 enhance 하기 위해 사용된다.

Effector Functions of Natural Killer Cells

NK cells 의 effector functions 은 infected cells 을 죽이는 것이다. 그리고 phagocytosed microbes 를 destroy 하기 위해 macrophages 를 activate 하는 거다.

(Figure 2-11)

NK cell-mediated cytotoxicity 의 mechanism 은 CTLs 의 mechanism 과 본질적으로 동일하다. (Ch 13에서 더 자세히 보자.). CTLs 과 같이 NK cells 은 killing of target cells 을 mediate 하는 proteins 을 포함하는 granules 을 지닌다.

NK cells 이 activated 될 때 , granule exocytosis 는 the target cells 에 인접한 these proteins 을 release 한다. Perforin 이라 불리는 One NK cell granule protein 은 granzymes 이라 불리는 other granule proteins 이 target cells 의 cytoplasm 으로 유입되는 걸 촉진한다. The granzymes 은 target cells 의 apoptosis 를 initiate 하는 enzymes 이다. Viruses 와 intracellular bacteria 에 의해 감염된 cells 을 죽임으로써 , NK cells 은 reservoirs of infection 을 제거한다. Some tumors (특히 hematopoietic origin 의 tumors) 는 NK cells 의 target 이다. 아마 , tumor cells 은 normal levels or types of class I MHC molecules 을 express 하지 않기 때문에 그럴 것이다. NK cell-derived IFN-감마 는 macrophage 를 activate 하기 위해 일한다. (T cell 에 의해 만들어 지는 IFN-감마 같이) , 그리고 phagocytosed bacteria 를 죽이기 위해 macrophages 의 capacity 를 증가시킨다. (Ch13)

NK cells 은 intracellular microbes 에 대항하는 defense 에 있어서 중요한 역할을 수행한다. 이 녀석들은 antigen-specific CTLs 이 fully active 해 지기 전에 virally infected cells 을 죽인다. 즉 , viral infection 후 first few days 동안 이런 일을 하는 거다. Early in the course of a viral infection 에서 , NK cells 은 expanded 되고 , innate immunity 의 cytokine 인 IL-12 와 IL-15 등에 의해 activated 된다. 그리고 NK cells 은 infected cells 을 죽인다. (특히 reduced levels of class I MHC molecules 을 display 하는 cells??). 게다가 , NK cells 에 의해 분비된 IFN-감마 는 phagocytosed microbes 를 파괴시키기위해 macrophages 를 activate 시킨다. This IFN-감마-dependent NK cell-macrophage reaction 은 Listeria monocytogenes 과 같은 intracellular bacteria 에 의한 infection 을 control 할 수 있다. (several days or weeks). 그래서 T cell-mediated immunity 가 하고 infection 을 eradicate 할 수 있는 시간을 벌어 준다. Depletion of NK cells 은 some viruses 와 intracellular bacteria 에 의한 infection 의 susceptibility 를 증가시킬 것이다.

NK cell 은 class I MHC molecules 의 expression 을 reducing 함으로써 , CTL-mediated immune attack 을 피하기 위해 시도하는 infected cells 을 죽일지도 모른다.

NK cells 은 in vitro 에서 certain tumor cells 을 죽일 수 있기 때문에 , NK cells 은 in vivo 에서 malignant clones 을 죽이는데 일조한다고 제안할 수 있다.

Circulating Pattern Recognition Molecules and Effector Proteins of Innate Immunity

Cell-associated molecules 에 덧붙여서 , plasma and extracellular fluids 에서 발견되는 several different soluble proteins 은 또한 pathogen-associated molecular patterns 을 인식한다. 그리고 innate immune system 의 effector molecules 로서 작용한다. Other soluble molecules 은 opsonins , 그리고 neutrophils or macrophages 에 의한 phagocytosis 를 위한 targeting molecules 로 작용한다.

The soluble pattern recognition proteins 과 associated effector molecules 은 때때로 innate immunity 의 humoral branch 로 불린다. (antibodies 에 의해 mediated 되는 adaptive immunity 의 humoral branch 와 유사함).

Humoral innate immune system 의 major components 는 complement system , collectins , pentraxins , ficolins 이다.

*모든 이미지는 구글 이미지에서 가져왔습니다.*

Components of the innate immune system

Innate immune system 의 구성

1.     epithelial barriers 2. circulating and tissue cells , 3. plasma proteins(Table2-3)

innate immunity 의 principal effector 은 neutrophils , mononuclear phagocytes , natural killer(NK) cells. 이다. 이러한 cells 들은 epithelial barriers 를 제거하고 , tissues 나 circulation 으로 들어온 microbes 들을 공격한다. 각각의 cell 들은 microbes 에 대항하여 특징적인 역할을 수행한다.

Macrophages 와 NK cells 은 phagocytes 을 activate 시키고 innate immunity 의 cellular reaction 인 inflammation 을 stimulate 시키는 cytokine 을 분비한다.

Inflammation

구성: 1. recruitment of leukocytes  2. several plasma proteins 을 a site of infection 으로 extravasation  3. infectious agent 를 제거하기 위해 leukocytes 와 protein 의 activation.

이 염증반응은 또한 normal tissues 를 손상시킨다. (나중에 자세히 보자)

만약 microbes 가 circulation 에 들어오면 various plasma proteins 이 덤벼들 것이다. Innate immunity 의 major circulating proteins 은 complement system proteins 과 mannose-binding lectin 같은 microbial structures 를 recognize 하는 other plasma proteins 일 것이다.

(이제 각 구성 요소를 알아보자)

Epithelial Barriers

Intact epithelial surfaces 는 microbes 와 host tissues 사이에 physical barriers 를 형성시켜 준다.[Figure 2-3]

Environment 와 host 사이의 three main interfaces 를 들자면 skin 과 mucosal surfaces of the gastrointestinal and respiratory tracts 이 있으리라.

이 세가지 다 microbes 의 유입을 막는 continuous epithelia 에 의해 보호받는다. 그리고 이러한 epithelia 의 loss of integrity 는 infection 을 초래할 가능성을 높힌다.

Some leukocytes 뿐만 아니라 Epithelia 도 antimicrobial properties 를 지니는 peptides 를 만들어 낸다.

Two structurally distinct families of antimicrobial peptides 는 defensins 과 cathelicidins 이다.

Defensins 은 small cationinc peptides , 29 부터 34개의 amino acids 로 이어진 형태.

(three intrachain disulfide bonds 를 포함한다)

three families 가 존재: 알파 , 배타 , 파이

이 세 녀석은 the location of these bonds 에 의해 구별된다.

Defensins -> mucosal surfaces 에 있는 epithelial cells 에 의해 만들어 짐. 또한 granule-containing leukocytes (ex) neutrophils , NK cells , cytotoxic T lymphocytes) 를 통해서도 만들어 진다.

The set of defensin molecules 은 different cell types 에 따라 각기 다르다. 알파 defensins 의 major producer 는 crypts of the small bowel 내에 있는 Paneth cells 이다.

Paneth cell defensins 은 때때로 crypticidins 이라고 불린다. 그리고 lumen 내의 microbes 의 양을 제한시키는 역할을 한다.

또한 defensins 은 bowel , respiratory mucosal cells , skin 내의 다른 곳에서도 만들어진다.

Some defensins 은 some cell types 에 의해 본질적으로 만들어지지만 , 이들의 secretion 은 cytokines 이나 microbial products 에 의해 증강된다. Other cells 내에서는 defensins 은 cytokines 과 microbial products 에 반응하여 만들어지기도 한다. Defesins 의 protective actions 은 microbes (bacteria 와 fungi )에게 direct toxicity 를 주거나 , microbes 에 반응하여 inflammatory 가 생길 때 , 여기에 관련된 cell 의 activation 을 일으키기도 한다.

(direct microbicidal effects 에 대한 mechanisms 은 아직 밝혀진 바가 별로 없다.)

Cathelicidins

Neutrophils 과 various barrier epithelia (ex) skin , gastrointestinal mucosal cells , respiratory mucosal cells) 에 의해 expressed 된다. An 18-kD two-domain precursor cathelicidin protein 은 transcribed 되고 , two peptides 도 proteolytically cleaved 된다.

(two peptides 는 각각 protective function 을 지님)

precursor synthesis 와 proteolytic cleavage 는 inflammatory cytokines 과 microbial products 에 의해 stimulated 될지도 모른다. LL-37 이라 불리는 C-terminal fragment(자신들의 N terminus 에 two leucine residues 를 지니기에..이런 이름이 붙음) 는  infection 에 대해 보호를 위해 multiple functions 을 수행한다.

기능: a broad range of microorganisms 에 대한 direct toxicity , leukocytes 내에서 various response 를 activation 시킴 , 그리고 microbes 의 eradication 을 촉진시키는 other cell type 의 activation 에도 관여.

게다가 LL-37 은 LPS 를 bind 해서 neutralize 시킬 수 있다. LPS 는 gram(-) bacteria 의 outer wall components 다.

그리고 cleaved cathelicidine precursor 의 other fragment 는 antimicrobial activities 를 지닐지도 모른다. (그러나 잘 알려져 있지 않음)

barrier epithelia 와 serosal cavities 는 특정 타입의 lymphocytes 를 포함한다.

(ex) intraepithelial T lymphocytes , B-1 subset of B cells . )

è  이 녀석들은 흔하게 접하게 되는 microbes 를 먼저 T 가 recognize 하고 B 녀석이 respond 한다???

다음 챕터에서 자세히 보겠지만

most T and B lymphocytes 는 adaptive immune system 의 components 다. 그리고 different antigens 에 대해 a highly diverse repertoire of specificities 에 의해 특징화된다.

 Antigen receptors 의 diversity 는 germline DNA segments 의 somatic recombination 과 recombined segments 사이 junctions 에서의 modification of nucleotide sequences 에 의해 만들어 진다. (each lymphocyte clone 에서 unique antigen receptor 가 생긴다.)…..(Ch8 에서 자세히 보자.). 그러나 , certain subsets of T and B lymphocytes 는 very little diversity 를 지닌다. 왜냐하면 the same DNA segments 가 each clone 에서 recombined 되고 , junctional seuqneces 의 modification 이 거의 안 일어나던지 아예 안 일어나서 그런다. 이 말인즉슨 , T and B cell subsets 은 many different or commonly encountered microbial species 에 의해 흔히 expressed 되는 structures 를 recognize 하는 것처럼 보인다. 다시 말해서 이 녀석들은 PAMPs를 recognize 한다.

These T and B cells 은 other T or B cells 과 같이 antigen receptors 를 지니는 lymphocytes 라지만 , 이들은 other lymphocytes 가 하는 것과 유사한 effector functions 을 수행한다. 이들의 specificities 관련 nature 는 이들을 lymphocytes 의 special category 에 포함되게 만들어 주는데 즉 이들은 adaptive immunity 의 cell 보단 innate immunity 의 effector cells 에 더욱 가깝다. Intraepithelial T lymphocytes 는 skin 의 epidermis 와 mucosal epithelia 내에 존재한다. (CH3 보기). Various subsets of intraepithelial lymphocytes 는 different proportion 에 존재하는데 , species 와 tissue location 등에 따라 결정된다. These subsets 은 그들이 express 하는 the type of T cell antigen receptors (TCRs) 에 의해 주로 구별된다.

Some intraepithelial T lymphocytes 는 conventional 알파배타 form of TCR 을 express 하는데 , 이 form 들은 lymphoid tissues 내의 most T cells 상에 존재한다. Epithelial 내의 other T cells 은 peptide and nonpeptide antigens 을 recognize 할지도 모르는 감마셑타? Receptor 라 불리는 a form of antigen receptor 를 express 한다.

Intraepithelial lymphocytes 는 cytokines 을 분비하고 , phagocytes 을 activating 시키고 , infected cell 을 죽이면서 host defense 기능을 수행할지도 모른다.

Peritoneal cavity 는 B-1 cells 이라 불리는 a population of B lymphocytes 을 포함한다. 이 B-1 cells 의 antigen receptors 는 immunoglobulin molecules 이다. (other B lymphocyte 처럼…). 그러나 intraepithelial T lymphocytes 의 antigen receptor 처럼 limited diversity 를 지닌다.

Many B-1 cells 은 polysaccharide and lipid antigens(ex) phosphorylcholine and LPS…이런 것들은 다양한 박테리아가 지니고 있음) 에 specific 한 immunoglobulin M (IgM) antibodies 를 생산한다. 즉 , normal individuals 은 bacteria 와 같은 녀석들에 대항하는 circulating antibodies 를 지닌다. (infection 의 증거가 없다면 대개 intestines 내에 존재)

이와 같은 antibodies 를 natural antibodies 라 부른다. 그리고 이 녀석들이 B-1 cell 의 product 다. Natural antibodies 는 epithelial barriers 를 뚫고 들어오는 microbes 에 대항하여 defense mechanism 을 수행한다.

Many epithelia 와 serosal cavities 내에서 발견되는 a third population of cells 은 mast cells. 이다. 이 녀석들은 cytokine 을 분비함으로써 microbial product 에 직접적으로 반응한다. 그리고 inflammation 을 촉진하는 lipid mediators 도 분비하여 직접적으로 반응한다. (Ch 19에서 자세히 배우자.)

Phagocytes and Inflammatory Responses

Innate immune system 에서 the most numerous effector cells 은 blood 내를 circulating 하고 tissues 로 migrate 하는 bone marrow-derived cells 이다.  

종류: cells of the myeloid lineage (ex) neutorphils , mononuclear phagocytes , dendritic cells) , cells of the lymphocyte lineage (ex) natural killer cells , 감마델타? T cells , B-1 B cells )

Phagocytes (ex) neutrophils , macrophages) 는 primary function 이 microbes 를 identify 하고 ingest 하고 destroy 하는 cells 이다.

Host defense 에 있어서 phagocytes 의 functional responses 는 sequential steps 으로 구성되어져 있다.

즉 , cell 들을 sites of infection 으로 active recruitment 시키고 , microbes 를 recognition 하고 , phagocytosis 의 process 에 의한 microbes 의 ingestion 을 시키고 , 마지막으로 ingested microbes 를 파괴시킨다.

게다가 phagocytes 는 innate and adaptive immune responses 와 tissue repair 에 있어서 many important roles 을 수행하는 cytokines 을 만들어 낸다.

Phagocytes 의 these effector functions 은 innate immunity 에서만 중요한게 아니라 , adaptive immune responses 의 effector phases 에서도 중요하다.

Ex) 13챕터에서 자세히 보겠지만 , T cell-mediated immunity 상에서 antigen-stimulated T cells 는 macrophages 를 activate 시켜서 phagocytosed microbes 를 더욱 효율적으로 죽이는 macrophage 로 만들 수 있다.

In humoral immunity , antibodies coat , or opsonize , microbes and promote the phagocytosis of the microbes through macrophage surface receptors for antibodies (Ch14 에서 자세히 보기).

이것들은 adaptive immunity 가 a cell type of innate immunity (macrophage) 의 anti-microbial activities 를 증강시킴으로써 작동하는 two ways 를 보여주는 예라고 볼 수 있다.

이제 innate immunity 에서 중요한 phagocytes 들에 대해 알아보자.

Neutrophils

Polymorphonuclear leukocytes 라고도 불리는 Neutrophils 은 the most abundant population of circulating white blood cells 이다. 그리고 earliest phases of inflammatory response 를 mediate 한다.

Neutrophil 의 nucleus 는 3~5 connected lobules 로 분할화되어 있다. 그래서 polymorphonuclear leykocytes 라는 이름이 붙어 있다나(Figure 2-4)

The cytoplasm 은 granules of two types 을 포함한다.

(specific granules 이 대다수를 이루는데 이 것들은 lysozyme , collagenase , elastase 와 같은 enzyme 으로 채워져 있다.). 이러한 granules 은 either basic dyes(hematoxylin) or acidic dyes(eosin) 로 잘 염색이 안 된다네.. 이런 특징이 있어서 이 neutrophils granules 은 basophils 과 eosinophil 의 granules 과 구별이 가능하다.

Azurophilic granules 이라 불리는 granules of neutrophils 의 remainder 는 enzymes 과 other microbicidal substances (defensins , cathelicidins)를 지닌 lysosomes 이다.

이 녀석들은 bone marrow 에서 만들어 진다.

Production of neutrophils 은 granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF) 에 의해 stimulated 된다.

성인 남성은 하루에 1x10^11 개의 neutrophils 이상을 만들어 낸다. (약 6시간 동안 혈액 속을 순환한다). 그리고 나서 microbes 의 유입이 감지되면 그로부터 몇 시간 내로 sites of infections 으로 migrate 할지도 모른다. 만약 circulating neutrophils 이 정해진 기한 내에 a site of inflammation 으로 recruited 되지 않으면 , 이 neutrophils 들은 apoptosis 를 겪게 되고 , resident macrophages 에 phagocytosed 된다. (간이나 비장 내에서). Tisseus 내에 이 것들이 유입되고 나서 몇 시간 기능을 하고 죽는다.

Mononuclear Phagocytes

 Primary function 이 1.phagocytosis , 그리고 2.innate 와 adaptive immunity 둘 다에서 central roles 을 수행하는 것

인 게 바로 여기에 속한다.

이 시스템의 cells 들은 bone marrow 에서 만들어 지고 , blood 내를 순환한다. 그리고 various tissues 내에서 mature되고 activated  된다. (Figure 2-5). Marrow 를 떠난 후 peripheral blood 로 들어가는 first cell type 은 불완전하게 분화된다. 그리고 monocyte 이라 불린다. Monocyte 은 (Figure 2-6참고) 이것들이 tissues 로 들어가는 대로 , mature하고 macrophages 가 된다. 이 marophages 들은 microbes 와 같은 external stimule 에 의해 activation 한 후에 different morphologic forms 을 지닐지도 모른다. 몇 몇은 abundant cytoplasm 으로 develop 한다. 그리고 epithelioid cells 이라 불린다. (왜냐하면 skin 의 epithelial cells 과 닮았기 때문이다.). activated macrophages 는 multinucleate giant cells 을 형성하기 위해 fuse 할 수 있다. Different tissues 에서 macrophages 는 specific locations 을 designate 하기 위해 special names 을 부여 받는다.

Ex) central nervous system 에서는 이 녀석들이 microglial cells 이라 불린다. 그리고 liver 의 vascular sinusoids 에 있으면 Kupffer cells 이라 불린다. Pulmonary airways 에서는 alveolar macrophages 라 불린다. 그리고 bone 내의 multinucleate phagocytes 은 osteoclasts 라 불린다.

Macrophage-like cells 들은 phylogenetically the oldest mediators of innate immunity 다.

Drosophila 는 microbes 를 hemocytes 으로 둘러쌈으로써 infection 에 반응한다. 이 hemocytes 은 marophages 와 유사하다. 그리고 이 hemocytes 은 microbes 를 phagocytose 하고 주변의 hemolymph 의 coagulation 을 유도함으로써 infection 을 wall off 한다. Similar phagocyte-like cells 은 심지어 식물에서도 발견되었다.

Macrophages 는 전형적으로 neutrophils 과 거의 같은 빠르기고 microbes 에 반응한다. 그러나 macrophages 는 sites of inflammation 에서 훨씬 더 오래 생ㅈ돈한다. Neutrophils 과는 달리 macrophages 는 terminally differentiated 되진 않는다. 그리고 inflammatory site 에서 cell division 을 겪을 수 있다.

그러므로 macrophages 는 later stages of the innate immune response(infection 후 1~2일 후) 의 dominant effector cells 이다.

Dendritic Cells

Innate immunity 에서 중요한 역할을 한다. 그리고 innate 와 adaptive immune responses 를 연결하는 데도 중요한 역할을 한다.

Bone marrow precursors 로부터 만들어 진다. 그리고 대부분은 mononuclear phagocytes 과 lineage 가 연결되어 있다.

이들은 pattern recognition receptors 를 express 한다. 그리고 cytokines 을 분비함으로써 microbes 에 반응한다. Plasmacytoid dendritic cells 이라 불리는 one subpopulation of dendritic cells 은 viral infection 에 대해 early cellular responders 로 specialized 되어 있다. 이 녀석들은 endocytosed viruses 를 recognize 하고 , type I interferons 을 분비하는데 , 이 인터페론은 potent antiviral a ctivities 를 지닌다. (12챕터 보기).

Dendritic cells 은 microbial antigens 을 capturing 하고 T lymphocytes 에 display 함으로써 adaptive immune responses 에 critical function 을 수행한다.

(Ch6 에서 자세히 보자.)

Recruitment of Leukocytes to Sites of Infection

Neutrophils 과 monocytes 는 endothelial cells 상의 adhesion molecules 에 binding 함으로써 그리고 infection 에 대한 반응으로 만들어 지는 chemoattractants 에 의해? blood 로부터 sites of infection 으로 recruit 된다.

Infection 이 없을 때 , these leukocytes 는 blood 내를 순환하고 , tissues 로 migrate 하지 않는다. Sites of infection 으로의 their recruitment 는 circulating leukocytes 가 postcapillary venules 내의 luminal surface of endothelial cells 에 adherence 하는 것과 vessel wall 을 통한 migration 을 포함하는 a multistep process 다.(Figure 2-7). Each step 은 several different types of molecules 에 의해 orchestrated 된다.

1.   selectin-mediated rolling of leukocytes on endothelium

microbes 와 마주친 cells(ex) macrophages) 에 의해 만들어지는 cytokines 에도 반응하고 , microbes 에도 반응하여 , site of infection 에서 postcapillary venules 에 있는 endothelial cells 는 빠르게 selectins 이라 불리는 protein 의 surface expression 을 증가시킨다. (Box 2-2).

Cytokines 은 챕터12 에서 더욱 자세히 보게 된다.

Endothelium 을 activating 하기 위한 the most important ones 은 tumor necrosis factor(TNF) 와 interleukin-1(IL-1) 이다. Endothelial cells 에 의해 expressed 되는 two types of selectins 은 P-selectin 이다. 이 P-selectin 은 cytoplasmic granules 에 저장된다. 그리고 microbial prodeucts 와 cytokines 에 반응하여 surface 로 빠르게 redistributed 된다. Two types 의 두 번 째는 E-selectin 이다. 이것은 microbial products 뿐만 아니라 IL-1 과 TNF 에 반응해서도 synthesized 된다. 그리고 이것은 1~2시간 내로 cell surface 상에 expressed 된다. L-selectin(CD62L) 이라 불리는 A third selectin 은 lymphocytes 와 other leukocytes 상에서 expressed 된다. 이 L-selectin 은 naïve T lymphocytes 와 dendritic cells 에 대한 homing receptor 로서 기능한다.

(또한 L-selectin 은 the binding of T cells to high endothelial venules 을 mediating 한다.) (Ch 3). Neutrophils 상에서는 이 L-selectin 가 sites of inflammation 에서 발견되는 cytokines(TNF, IL-1 , IFN-감마) 에 의해 activated 되는 endothelial cells 에 these cells 을 bind 시키는 역할을 한다????

Leukocytes 는 L-selectin 을 express 한다. 그리고 their microvilli 의 tips 에서 P- and E- selectins 을 위한 carbohydrate ligands 도 express 한다.(endothelial cell surface 상에서 molecules 간의 interactions 을 촉진시키면서…)

Selectin-selection ligand interactions 은 a fast off-rate 에 따라 low-affinity ( Kd ~ 100 mm) 이다. 그리고 shear force of the flowing blood 에 의해 쉽게 파괴된다. 그 결과 leukocytes 들은 반복적으로 detach 하고 bind 한다. 그리고 endothelial surface 를 따라 rolling 한다. Endothelium 상에서 leukocytes 의 이와 같은 slowing 은 leukocytes 상에서 행동하기 위한 next set of stimuli 를 가능케 한다.

2.   Chemokine-mediated increase in affinity of integrins.

Chemokines 은 small polypeptide cytokines 이다. (tissue macrophages , endothelial cells , 그리고 microbial products 와 Il-1 그리고 TNF , 그리고 infection 과 관련된 cytokines 에 반응하는 several other types of cells 에 의해 만들어진다.???)

Major function of chemokines 은 cell 의 chemotaxis 를 stimulate 하는 거다.

(chemokines 은 chemoattractant cytokines 의 줄임말이다.)

infection sites 에서 만들어 지는 chemokines 은 post capillary-venules(heparan sulfate glycosaminoglycans 에 의해 bound 되는 곳) 의 endothelial cells 의 luminal surface 로 transported 된다. 그리고 high concentration 으로 displayed 된다. At this location 에서 chemokines 은 the surface of the rolling leukocytes 상의 specific chemokine receptors 에 binding 한다. Leukocytes 은 integrins 이라 불리는 a family of adhesion molecules 을 express 한다. (Box2-3). 이 integrin 은 unactivated cell 상에서 low-affinity state 다. 그리고 adhesion interactions 을 mediating 하는 데는 ineffective 하다.

Chemokine receptor signaling 의 two consequence 는 enhanced affinity of leukocyte integrins for their ligands , and membrane clustering of the integrins 다. (이것이 endothelial surface 에 대한 increased avidity of integrin-mediated binding of the leukocytes 을 초래한다.)

3.   stable integrin-mediated adhesion of leukocytes to endothelium

integrins 의 activation 과 이들의 high-affinity state 으로의 conversion 과 평행하게 cytokines (TNF and IL-1) 또한 integrin ligands 의 endothelial expression 을 증강한다. (가장 주되게 express 하는 게 vascular cell adhesion molecule-1<VCAM-1>)….

이 VCAM-1 은 VLA-4 integrin 을 위한 ligand 다.

(또한 주되게 express 하는 게 intercellular adhesion molecule-1<ICAM-1>)

이 ICAM-1 은 LFA-1 과 Mac-1 integrins 을 위한 ligand 다. (Box 2-3 을 보라)

these changes 들의 net result 는 leukocytes 가 endothelium 에 firmly 하게 attach 하는 거고 , their cytoskeleton 이 reorganized 되는 것이며 , 이들이 endothelial surface 로 spread out 하는 거다.

4.   Transmigration of leukocytes through the endothelium

Chemokines 은 그러고 나서 adherent leukocytes 상에서 활동한다. 그리고 chemical concentration gradient 에 따라 interendothelial spaces 를 따라 cell 을 migrate 시키는 걸 stimulate 한다. (ex) 즉 infection site 를 향해 가도록…). Leukocytes 와 endothelial cells 상에서 expressed 되는 other proteins 중 CD31 은 endothelium 을 통한 this migration 에서 중요한 역할을 한다. The leukocytes 은 아마 자신들이 vessel wall 을 통과할 수 있게 해 주는 enzymes 을 만들 것이다. 그리고 이 녀석들은 종국에 가서 infectious microbes 주변의 extravascular tissue 내에 accumulated 될 것이다.

Tissue 내에 leukocyte accumulation 은  inflammation 의 major components 다. 이것은 전형적으로 microbes 에 의해 개시된다. 그러나 그 외에도 a variety of noninfectious stimuli 에 반응하여 개시될 수도 있다.

그리고 leukocyte migration 의 this process 는 some specificity 를 지닌다. (어디에 기초를 하느냐면 , distinct combinations of adhesion molecule and chemokine receptors 의 expression 에 기초하는데……. Neutrophils 과 monocytes 이 서로 다르다.)

특징을 예를 들어 알려 주겠다.

è  neutrophil migration 은 chemokines CXCL8 을 binding 하는 chemokine receptor 인CXCR1 과 CXCR2 와도 조합을 이루는 LFA-1-ICAM-1 interactions 에 의존한다.

è  반면에 monocytes 은 주로 chemokine receptor 인 CCR2 에 binding 하는 chemokine CCL2 와 함께 VLA-4-VCAM-1 interactions 을 활용한다.

Infectious sites 에서 temporally distinct patterns of expression of adhesion molecules 은 전형적으로 early neutrophils recruitment(시간 ~ 날) 를 초래한다. 그 다음 monocyte recruitment 가 이어진다. (날 ~ 주). Ch3 에서 보겠지만 , other combination of adhesion molecules and chemokines 은 lymphocytes 을 lymphoid 와 nonlymphoid tissues 로 migration 시키는 것을 control 한다.

*모든 이미지는 구글 이미지에서 가져왔습니다.*

[Immunology] 원서를 번역 정리한 내용입니다.

전문적인 지식이 많이 들어 있는 파트입니다.

_______________________________________________________________________________

2과

Innate immunity

Infection 에 대한 the first line of defense.

Microbes 와 마주치기 전에 이미 존재하는 메커니즘 그리고 adaptive immune responses 가 develop 되기 전에 microbes 에 의해 rapidly activated 되는 메커니즘.

[Figure 1-1]

phylogenetically oldest mechanism of defense against microbes이다.

(식물 , 곤충 등 all multicellular organisms 에서 microbes 를 따라 co-evolve 된 메커니즘)

[2가지 중요한 기능]

1.   microbes 에 대해 infection of the host 를 prevent 하고 , control 하고 eliminate 하는 initial response 다.

Adaptive immune system 이 건재하고 잘 작동한다 해도 , innate immunity 의 메커니즘 중 특정 부분을 제거해 버리거나 막아 버리면 , infection 에 대한 susceptibility 가 눈에 띄게 증가한단다. 나중에 Chapter 15 에서 생생한 예시를 보게 될 것이다.

이 메커니즘은 adaptive immune response 가 activated 될 때까지 infection 을 잡아두는 역할을 할 것이다.

Innate immunity 의 매커니즘에 저항하는 microbes 은 adaptive immune response 가 더욱 강하고 specialized 되어 있으니 잡아줄 수 있다.

2.   microbes 에 대한 innate immunity 는 adaptive immune response 를 stimulate 시키고 , different types of microbes 에 대항하여 adaptive responses 가 optimally effective 가 될 수 있도록 adaptive response의 nature 에 영향을 미칠 수 있다.

즉 innate immunity 는 defensive functions 만 지닌 게 아니라 adaptive immune response 가 필연적으로 거쳐야 할 infection 과의 싸움에 대한 warning 을 줄 수 있는 것이다. 게다가 innate immune response 의 different components 는 종종 different microbes 에게 distinct ways 로 반응한다. (bacteria vs viruses). 그리고 이것에 의해 develop 하는 adaptive immune response 의 type 에 영향을 미친다.

(이 Chapter의 마지막 부분에서 다시 다룬다)

innate immunity 의 some components 는 항상 기능한다. 심지어 infection 이 생기기 전에도 말이다. ; 이러한 components 는 epithelial surfaces( ex) skin , lining of the gastro intestinal and respiratory tracts) 에 의해 제공되는 microbial entry 에 대한 barrier 가 대표적 예다. Innate components 의 other components 는 normally inactive 하지만 microbes 가 있으면 rapidly 하게 respond 한다. ; 예를 들어 phagocytes 와 complement system 을 들 수 있다.

(이제 본격적으로 이것들에 대해서 알아 보자)

(어떻게 innate immune system 이 microbes 를 recognize 하는지 알아보고 , innate immunity 의 individual components 를 알아 보고 , 이것들이 host defense 에서 하는 역할도 알아 보자)

Features of innate immune recognition

Microbial products 에 대한 innate immune system 의 specificity 는 몇 가지 측면에서 adaptive immune system 의 specificity 와 다르다. [Table 2-1 참고]

The components of innate immunity 는 microbial pathogens 이 지니는 structures 를 recognize 하는 것이지 , mammalian cells 상에 present 되진 않는다.

Innate immune system 은 only a limited number of microbial products 만을 인식한다. 반면에 adaptive immune system 은 a much wider array of foreign substances 를 recognize 할 수 있는데 , 그게 꼭 microbes 의 products 여야만 인식하는 게 아니라 , 그렇지 않은 것도 인식할 수 있다.

Innate immunity 를 stimulate 시키는 microbial substance -> pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).

그리고 이와 같은 conserved structures 를 bind 하는 receptors 는 pattern recognition receptors(Table 2-2)

different classes of microbes ( 예를 들어 viruses , gram(-) bacteria , gram(+) bacteria , fungi) 는 각기 different PAMPs 를 express 한다.  These structures 는 microbes 에게 unique 한 nucleic acids 도 포함하는데 , 예를 들면 double stranded RNA(viruses 를 replication 할 때 발견되는) 가 있다. 또는 bacteria 내에서 발견되는 unmethylated CpG DNA sequences 도 예로 들 수 있다. mammalian cells 에 의해서가 아닌 microbes 에 의해 synthesized 되는 complex lipids 와 carbohydrates , gram(-) bacteria 내의 lipopolysaccharides(LPS) , gram(+) bacteria 의 teichoic acids , microbial 내에서 발견되는 mannose-rich oligosaccharides (mammalian glycoproteins 내에서는 발견 안 되는)

microbial structures 에 대한 이러한 specificity 때문에 , innate immune system 은 self 와 nonself 를 구분할 수 있다. 그러나 그 방식은 adaptive immune system 과 완전 다르다.

The mechanisms of innate immunity 는 mammalian (Self) molecules 이 아닌 microbes(nonself) 를 recognize 하는 방향으로 진화되어 왔다.

이와는 대조적으로 , adaptive immune system 에서는 self/nonself 간의 구분이 microbes 의 inherited specificity 에 기초하는 게 아니라 , self antigen 에 specific 한 lymphocytes 를 elimination 시켜 버리든지 아니면 inactivation 시키는 것으로 그 역할을 대신한다.

즉 , innate immune response 는 healthy tissues 에서라면 self structures 에 react 하지 않을 것이고 , adaptive immune system 보다 self 와 nonself 간의 구별을 더욱 잘 해낸다.

Chapter 18 에서 보게 되겠지만..

Adaptive immune responses 는 autologous antigen 에 대항해서도 일어날 수 있고 , autoimmune disease 를 초래할 수도 있다. 그러나 이런 문제들이 innate immunity 와 관련해서는 일어나지 않는다.

Innate immune system 은 종종 microbes 의 survival 에 필수적인 microbial products 를 recognize 한다.

This host adaptation 은 host 에 의한 recognition 을 피하기 위한 노력의 일환으로 the targets of innate immunity 가 microbes 에 의해 버려질 수 없음을 보증해 주기 때문에 중요하다. 이와는 대조적으로 (Chapter 15 에서 자세히 보겠지만 ) , microbes 는 adaptive immune system 에 의해 recognized 되는 many of the antigens 을 mutate 시킬 수도 있고 , lose 할 지도 모른다. 그럼으로써 , 이러한 microbes 들은 자신들의 목숨을 잃지 않으면서 host defense 로부터 교묘히 빠져나올 수 있는 것이다. Microbes 에게 필수적인 A target of innate immunity 의 한 가지 예를 들자면 , double-stranded viral RNA 를 들 수 있다. 이 RNA 는 certain viruses 의 replication 에 절대적으로 중요한 역할을 수행한다. 이와 유사하게 LPS 와 teichoic acid 는 박테리아가 생존하는데 필수적인 bacterial cell walls 의 structural components 다. (이것들은 discarded 될 수 없는 물질인 것이다.)

Pattern recognition molecules of the innate immune system 은 cell-associated pattern recognition receptors 를 포함하는데 , 이 receptors 는 various cell types 의 surface 위 아니면 inside 에 expressed 된다. 또한 blood and extracellular fluids 내의 soluble proteins 도 포함한다.(??)

Cell-associated receptors 는 one or both of two major functions 을 수행할 지도 모른다.

1.     이 receptors 들은 자신들이 expressed 되는 cells 내에 antimicrobial and proinflammatory functions 을 activate 시키는 signals 을 transducer 할지도 모른다.

2.     이 receptors 들은 cell 내부로 microbes 를 uptake 시키는 걸 촉진시킬지도 모른다. Soluble receptors 는 blood 와 extracellular fluid 로부터 microbes 를 clearance (제거)시켜 버리는 걸 촉진시킬 책임을 지니고 있다. 어떻게 하냐면 , 이 microbes 들을 cells 로 uptake 시키는 걸 촉진시키든지 아니면 extracellular killing mechanism 을 activating 시켜서 그 일을 가능케 한다.

Innate immune system 의 pattern recognition receptors 는 germline DNA 내에 encoded 된다.

 이와는 대조적으로 T lymphocytes 와 B lymphocytes (adaptive immunity 의 principal componenets 들이쥐) 는 their antigen receptors 를 만들어 내기 위해 somatic gene rearrangement 를 이용한다. (Chapter 8 에서 보자). Many fewer receptors 가 gene rearrangements 를 통해서보다는 germline 내에 encoded 될 수 있기에 , innate immune system 은 a limited repertoire of specificities 를 지닌다. Innate immune system 은 약 10^3 개의 molecular patterns of microbes 를 recognize 할 수 있을 것이라 추정한다. 이와 대조적으로 adaptive immune system 은 10^7 또는 그 이상의 distinct antigens 을 recognize 할 수 있다. 게다가 adaptive immune system 이 antigens of different microbes of the same class and even different antigens of one microbes 사이의 구분도 잘 해내지만 , innate immunity 는 오직 classes of microbes 만을 구별해낼 수 있다.

Microbial products 에 덧붙여서 , innate immune system 은 stressed host cells 또는 injured host cells 을 recognize 할 수 있다.

Stressed or injured cells 은 종종 healthy cells  내에서는 잘 발견되지 않는 molecules 을 express 한다. (ex) heat shock proteins, certain class I major histocompatibility complex<MHC>-like molecules , altered membrane phospholipid) , these molecules 들은 various innate immune system receptors 에 의해 recognized 된다. 직접적으로 infected 된 cell 또는 이러한 infected cells 에 가까이 있는 cells 들은 these molecules 의 expression 을 증가시킬지도 모른다. 이와 같은 방식으로 , innate immunity 는 microbes 가 harboring 하고 있는 cells 의 elimination 에 기여할 수 있다.(설령 microbial products 가 cell surface 에 exposed 되지 않았다 할지라도)