[기초 과학] 면역학(Immunology) - 선천 면역(Innate immunity) [2]

Components of the innate immune system

 

Innate immune system 의 구성

1.     epithelial barriers 2. circulating and tissue cells , 3. plasma proteins(Table2-3)

 

innate immunity 의 principal effector 은 neutrophils , mononuclear phagocytes , natural killer(NK) cells. 이다. 이러한 cells 들은 epithelial barriers 를 제거하고 , tissues 나 circulation 으로 들어온 microbes 들을 공격한다. 각각의 cell 들은 microbes 에 대항하여 특징적인 역할을 수행한다.

 

Macrophages 와 NK cells 은 phagocytes 을 activate 시키고 innate immunity 의 cellular reaction 인 inflammation 을 stimulate 시키는 cytokine 을 분비한다.

 

Inflammation

구성: 1. recruitment of leukocytes  2. several plasma proteins 을 a site of infection 으로 extravasation  3. infectious agent 를 제거하기 위해 leukocytes 와 protein 의 activation.

 

이 염증반응은 또한 normal tissues 를 손상시킨다. (나중에 자세히 보자)

만약 microbes 가 circulation 에 들어오면 various plasma proteins 이 덤벼들 것이다. Innate immunity 의 major circulating proteins 은 complement system proteins 과 mannose-binding lectin 같은 microbial structures 를 recognize 하는 other plasma proteins 일 것이다.

 

(이제 각 구성 요소를 알아보자)

 

 

 

 

Epithelial Barriers

 

Intact epithelial surfaces 는 microbes 와 host tissues 사이에 physical barriers 를 형성시켜 준다.[Figure 2-3]

 

Environment 와 host 사이의 three main interfaces 를 들자면 skin 과 mucosal surfaces of the gastrointestinal and respiratory tracts 이 있으리라.

 

이 세가지 다 microbes 의 유입을 막는 continuous epithelia 에 의해 보호받는다. 그리고 이러한 epithelia 의 loss of integrity 는 infection 을 초래할 가능성을 높힌다.

 

Some leukocytes 뿐만 아니라 Epithelia 도 antimicrobial properties 를 지니는 peptides 를 만들어 낸다.

 

Two structurally distinct families of antimicrobial peptides 는 defensins 과 cathelicidins 이다.

 

Defensins 은 small cationinc peptides , 29 부터 34개의 amino acids 로 이어진 형태.

(three intrachain disulfide bonds 를 포함한다)

 

three families 가 존재: 알파 , 배타 , 파이

 

이 세 녀석은 the location of these bonds 에 의해 구별된다.

 

Defensins -> mucosal surfaces 에 있는 epithelial cells 에 의해 만들어 짐. 또한 granule-containing leukocytes (ex) neutrophils , NK cells , cytotoxic T lymphocytes) 를 통해서도 만들어 진다.

 

The set of defensin molecules 은 different cell types 에 따라 각기 다르다. 알파 defensins 의 major producer 는 crypts of the small bowel 내에 있는 Paneth cells 이다.

 

Paneth cell defensins 은 때때로 crypticidins 이라고 불린다. 그리고 lumen 내의 microbes 의 양을 제한시키는 역할을 한다.

 

또한 defensins 은 bowel , respiratory mucosal cells , skin 내의 다른 곳에서도 만들어진다.

 

Some defensins 은 some cell types 에 의해 본질적으로 만들어지지만 , 이들의 secretion 은 cytokines 이나 microbial products 에 의해 증강된다. Other cells 내에서는 defensins 은 cytokines 과 microbial products 에 반응하여 만들어지기도 한다. Defesins 의 protective actions 은 microbes (bacteria 와 fungi )에게 direct toxicity 를 주거나 , microbes 에 반응하여 inflammatory 가 생길 때 , 여기에 관련된 cell 의 activation 을 일으키기도 한다.

 

(direct microbicidal effects 에 대한 mechanisms 은 아직 밝혀진 바가 별로 없다.)

 

Cathelicidins

 

Neutrophils 과 various barrier epithelia (ex) skin , gastrointestinal mucosal cells , respiratory mucosal cells) 에 의해 expressed 된다. An 18-kD two-domain precursor cathelicidin protein 은 transcribed 되고 , two peptides 도 proteolytically cleaved 된다.

(two peptides 는 각각 protective function 을 지님)

 

precursor synthesis 와 proteolytic cleavage 는 inflammatory cytokines 과 microbial products 에 의해 stimulated 될지도 모른다. LL-37 이라 불리는 C-terminal fragment(자신들의 N terminus 에 two leucine residues 를 지니기에..이런 이름이 붙음) 는  infection 에 대해 보호를 위해 multiple functions 을 수행한다.

 

기능: a broad range of microorganisms 에 대한 direct toxicity , leukocytes 내에서 various response 를 activation 시킴 , 그리고 microbes 의 eradication 을 촉진시키는 other cell type 의 activation 에도 관여.

 

게다가 LL-37 은 LPS 를 bind 해서 neutralize 시킬 수 있다. LPS 는 gram(-) bacteria 의 outer wall components 다.

 

그리고 cleaved cathelicidine precursor 의 other fragment 는 antimicrobial activities 를 지닐지도 모른다. (그러나 잘 알려져 있지 않음)

 

barrier epithelia 와 serosal cavities 는 특정 타입의 lymphocytes 를 포함한다.

(ex) intraepithelial T lymphocytes , B-1 subset of B cells . )

è  이 녀석들은 흔하게 접하게 되는 microbes 를 먼저 T 가 recognize 하고 B 녀석이 respond 한다???

 

 

 

다음 챕터에서 자세히 보겠지만

 

most T and B lymphocytes 는 adaptive immune system 의 components 다. 그리고 different antigens 에 대해 a highly diverse repertoire of specificities 에 의해 특징화된다.

 

 Antigen receptors 의 diversity 는 germline DNA segments 의 somatic recombination 과 recombined segments 사이 junctions 에서의 modification of nucleotide sequences 에 의해 만들어 진다. (each lymphocyte clone 에서 unique antigen receptor 가 생긴다.)…..(Ch8 에서 자세히 보자.). 그러나 , certain subsets of T and B lymphocytes 는 very little diversity 를 지닌다. 왜냐하면 the same DNA segments 가 each clone 에서 recombined 되고 , junctional seuqneces 의 modification 이 거의 안 일어나던지 아예 안 일어나서 그런다. 이 말인즉슨 , T and B cell subsets 은 many different or commonly encountered microbial species 에 의해 흔히 expressed 되는 structures 를 recognize 하는 것처럼 보인다. 다시 말해서 이 녀석들은 PAMPs를 recognize 한다.

 

These T and B cells 은 other T or B cells 과 같이 antigen receptors 를 지니는 lymphocytes 라지만 , 이들은 other lymphocytes 가 하는 것과 유사한 effector functions 을 수행한다. 이들의 specificities 관련 nature 는 이들을 lymphocytes 의 special category 에 포함되게 만들어 주는데 즉 이들은 adaptive immunity 의 cell 보단 innate immunity 의 effector cells 에 더욱 가깝다. Intraepithelial T lymphocytes 는 skin 의 epidermis 와 mucosal epithelia 내에 존재한다. (CH3 보기). Various subsets of intraepithelial lymphocytes 는 different proportion 에 존재하는데 , species 와 tissue location 등에 따라 결정된다. These subsets 은 그들이 express 하는 the type of T cell antigen receptors (TCRs) 에 의해 주로 구별된다.

 

Some intraepithelial T lymphocytes 는 conventional 알파배타 form of TCR 을 express 하는데 , 이 form 들은 lymphoid tissues 내의 most T cells 상에 존재한다. Epithelial 내의 other T cells 은 peptide and nonpeptide antigens 을 recognize 할지도 모르는 감마셑타? Receptor 라 불리는 a form of antigen receptor 를 express 한다.

 

Intraepithelial lymphocytes 는 cytokines 을 분비하고 , phagocytes 을 activating 시키고 , infected cell 을 죽이면서 host defense 기능을 수행할지도 모른다.

 

Peritoneal cavity 는 B-1 cells 이라 불리는 a population of B lymphocytes 을 포함한다. 이 B-1 cells 의 antigen receptors 는 immunoglobulin molecules 이다. (other B lymphocyte 처럼…). 그러나 intraepithelial T lymphocytes 의 antigen receptor 처럼 limited diversity 를 지닌다.

 

Many B-1 cells 은 polysaccharide and lipid antigens(ex) phosphorylcholine and LPS…이런 것들은 다양한 박테리아가 지니고 있음) 에 specific 한 immunoglobulin M (IgM) antibodies 를 생산한다. 즉 , normal individuals 은 bacteria 와 같은 녀석들에 대항하는 circulating antibodies 를 지닌다. (infection 의 증거가 없다면 대개 intestines 내에 존재)

이와 같은 antibodies 를 natural antibodies 라 부른다. 그리고 이 녀석들이 B-1 cell 의 product 다. Natural antibodies 는 epithelial barriers 를 뚫고 들어오는 microbes 에 대항하여 defense mechanism 을 수행한다.

 

Many epithelia 와 serosal cavities 내에서 발견되는 a third population of cells 은 mast cells. 이다. 이 녀석들은 cytokine 을 분비함으로써 microbial product 에 직접적으로 반응한다. 그리고 inflammation 을 촉진하는 lipid mediators 도 분비하여 직접적으로 반응한다. (Ch 19에서 자세히 배우자.)

 

 

Phagocytes and Inflammatory Responses

 

Innate immune system 에서 the most numerous effector cells 은 blood 내를 circulating 하고 tissues 로 migrate 하는 bone marrow-derived cells 이다.  

 

종류: cells of the myeloid lineage (ex) neutorphils , mononuclear phagocytes , dendritic cells) , cells of the lymphocyte lineage (ex) natural killer cells , 감마델타? T cells , B-1 B cells )

 

Phagocytes (ex) neutrophils , macrophages) 는 primary function 이 microbes 를 identify 하고 ingest 하고 destroy 하는 cells 이다.

 

Host defense 에 있어서 phagocytes 의 functional responses 는 sequential steps 으로 구성되어져 있다.

 

즉 , cell 들을 sites of infection 으로 active recruitment 시키고 , microbes 를 recognition 하고 , phagocytosis 의 process 에 의한 microbes 의 ingestion 을 시키고 , 마지막으로 ingested microbes 를 파괴시킨다.

 

게다가 phagocytes 는 innate and adaptive immune responses 와 tissue repair 에 있어서 many important roles 을 수행하는 cytokines 을 만들어 낸다.

 

Phagocytes 의 these effector functions 은 innate immunity 에서만 중요한게 아니라 , adaptive immune responses 의 effector phases 에서도 중요하다.

Ex) 13챕터에서 자세히 보겠지만 , T cell-mediated immunity 상에서 antigen-stimulated T cells 는 macrophages 를 activate 시켜서 phagocytosed microbes 를 더욱 효율적으로 죽이는 macrophage 로 만들 수 있다.

 

In humoral immunity , antibodies coat , or opsonize , microbes and promote the phagocytosis of the microbes through macrophage surface receptors for antibodies (Ch14 에서 자세히 보기).

 

이것들은 adaptive immunity 가 a cell type of innate immunity (macrophage) 의 anti-microbial activities 를 증강시킴으로써 작동하는 two ways 를 보여주는 예라고 볼 수 있다.

 

이제 innate immunity 에서 중요한 phagocytes 들에 대해 알아보자.

 

 

Neutrophils

 

Polymorphonuclear leukocytes 라고도 불리는 Neutrophils 은 the most abundant population of circulating white blood cells 이다. 그리고 earliest phases of inflammatory response 를 mediate 한다.

 

Neutrophil 의 nucleus 는 3~5 connected lobules 로 분할화되어 있다. 그래서 polymorphonuclear leykocytes 라는 이름이 붙어 있다나(Figure 2-4)

 

The cytoplasm 은 granules of two types 을 포함한다.

(specific granules 이 대다수를 이루는데 이 것들은 lysozyme , collagenase , elastase 와 같은 enzyme 으로 채워져 있다.). 이러한 granules 은 either basic dyes(hematoxylin) or acidic dyes(eosin) 로 잘 염색이 안 된다네.. 이런 특징이 있어서 이 neutrophils granules 은 basophils 과 eosinophil 의 granules 과 구별이 가능하다.

 

Azurophilic granules 이라 불리는 granules of neutrophils 의 remainder 는 enzymes 과 other microbicidal substances (defensins , cathelicidins)를 지닌 lysosomes 이다.

 

이 녀석들은 bone marrow 에서 만들어 진다.

 

Production of neutrophils 은 granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF) 에 의해 stimulated 된다.

 

성인 남성은 하루에 1x10^11 개의 neutrophils 이상을 만들어 낸다. (약 6시간 동안 혈액 속을 순환한다). 그리고 나서 microbes 의 유입이 감지되면 그로부터 몇 시간 내로 sites of infections 으로 migrate 할지도 모른다. 만약 circulating neutrophils 이 정해진 기한 내에 a site of inflammation 으로 recruited 되지 않으면 , 이 neutrophils 들은 apoptosis 를 겪게 되고 , resident macrophages 에 phagocytosed 된다. (간이나 비장 내에서). Tisseus 내에 이 것들이 유입되고 나서 몇 시간 기능을 하고 죽는다.

 

Mononuclear Phagocytes

 

 Primary function 이 1.phagocytosis , 그리고 2.innate 와 adaptive immunity 둘 다에서 central roles 을 수행하는 것

 

인 게 바로 여기에 속한다.

 

이 시스템의 cells 들은 bone marrow 에서 만들어 지고 , blood 내를 순환한다. 그리고 various tissues 내에서 mature되고 activated  된다. (Figure 2-5). Marrow 를 떠난 후 peripheral blood 로 들어가는 first cell type 은 불완전하게 분화된다. 그리고 monocyte 이라 불린다. Monocyte 은 (Figure 2-6참고) 이것들이 tissues 로 들어가는 대로 , mature하고 macrophages 가 된다. 이 marophages 들은 microbes 와 같은 external stimule 에 의해 activation 한 후에 different morphologic forms 을 지닐지도 모른다. 몇 몇은 abundant cytoplasm 으로 develop 한다. 그리고 epithelioid cells 이라 불린다. (왜냐하면 skin 의 epithelial cells 과 닮았기 때문이다.). activated macrophages 는 multinucleate giant cells 을 형성하기 위해 fuse 할 수 있다. Different tissues 에서 macrophages 는 specific locations 을 designate 하기 위해 special names 을 부여 받는다.

 

Ex) central nervous system 에서는 이 녀석들이 microglial cells 이라 불린다. 그리고 liver 의 vascular sinusoids 에 있으면 Kupffer cells 이라 불린다. Pulmonary airways 에서는 alveolar macrophages 라 불린다. 그리고 bone 내의 multinucleate phagocytes 은 osteoclasts 라 불린다.

 

Macrophage-like cells 들은 phylogenetically the oldest mediators of innate immunity 다.

 

Drosophila 는 microbes 를 hemocytes 으로 둘러쌈으로써 infection 에 반응한다. 이 hemocytes 은 marophages 와 유사하다. 그리고 이 hemocytes 은 microbes 를 phagocytose 하고 주변의 hemolymph 의 coagulation 을 유도함으로써 infection 을 wall off 한다. Similar phagocyte-like cells 은 심지어 식물에서도 발견되었다.

Macrophages 는 전형적으로 neutrophils 과 거의 같은 빠르기고 microbes 에 반응한다. 그러나 macrophages 는 sites of inflammation 에서 훨씬 더 오래 생ㅈ돈한다. Neutrophils 과는 달리 macrophages 는 terminally differentiated 되진 않는다. 그리고 inflammatory site 에서 cell division 을 겪을 수 있다.

 

그러므로 macrophages 는 later stages of the innate immune response(infection 후 1~2일 후) 의 dominant effector cells 이다.

 

 

 

 

Dendritic Cells

 

Innate immunity 에서 중요한 역할을 한다. 그리고 innate 와 adaptive immune responses 를 연결하는 데도 중요한 역할을 한다.

 

Bone marrow precursors 로부터 만들어 진다. 그리고 대부분은 mononuclear phagocytes 과 lineage 가 연결되어 있다.

 

이들은 pattern recognition receptors 를 express 한다. 그리고 cytokines 을 분비함으로써 microbes 에 반응한다. Plasmacytoid dendritic cells 이라 불리는 one subpopulation of dendritic cells 은 viral infection 에 대해 early cellular responders 로 specialized 되어 있다. 이 녀석들은 endocytosed viruses 를 recognize 하고 , type I interferons 을 분비하는데 , 이 인터페론은 potent antiviral a ctivities 를 지닌다. (12챕터 보기).

 

Dendritic cells 은 microbial antigens 을 capturing 하고 T lymphocytes 에 display 함으로써 adaptive immune responses 에 critical function 을 수행한다.

(Ch6 에서 자세히 보자.)

 

 

Recruitment of Leukocytes to Sites of Infection

 

Neutrophils 과 monocytes 는 endothelial cells 상의 adhesion molecules 에 binding 함으로써 그리고 infection 에 대한 반응으로 만들어 지는 chemoattractants 에 의해? blood 로부터 sites of infection 으로 recruit 된다.

 

Infection 이 없을 때 , these leukocytes 는 blood 내를 순환하고 , tissues 로 migrate 하지 않는다. Sites of infection 으로의 their recruitment 는 circulating leukocytes 가 postcapillary venules 내의 luminal surface of endothelial cells 에 adherence 하는 것과 vessel wall 을 통한 migration 을 포함하는 a multistep process 다.(Figure 2-7). Each step 은 several different types of molecules 에 의해 orchestrated 된다.

 

1.   selectin-mediated rolling of leukocytes on endothelium

 

microbes 와 마주친 cells(ex) macrophages) 에 의해 만들어지는 cytokines 에도 반응하고 , microbes 에도 반응하여 , site of infection 에서 postcapillary venules 에 있는 endothelial cells 는 빠르게 selectins 이라 불리는 protein 의 surface expression 을 증가시킨다. (Box 2-2).

 

Cytokines 은 챕터12 에서 더욱 자세히 보게 된다.

 

Endothelium 을 activating 하기 위한 the most important ones 은 tumor necrosis factor(TNF) 와 interleukin-1(IL-1) 이다. Endothelial cells 에 의해 expressed 되는 two types of selectins 은 P-selectin 이다. 이 P-selectin 은 cytoplasmic granules 에 저장된다. 그리고 microbial prodeucts 와 cytokines 에 반응하여 surface 로 빠르게 redistributed 된다. Two types 의 두 번 째는 E-selectin 이다. 이것은 microbial products 뿐만 아니라 IL-1 과 TNF 에 반응해서도 synthesized 된다. 그리고 이것은 1~2시간 내로 cell surface 상에 expressed 된다. L-selectin(CD62L) 이라 불리는 A third selectin 은 lymphocytes 와 other leukocytes 상에서 expressed 된다. 이 L-selectin 은 naïve T lymphocytes 와 dendritic cells 에 대한 homing receptor 로서 기능한다.

(또한 L-selectin 은 the binding of T cells to high endothelial venules 을 mediating 한다.) (Ch 3). Neutrophils 상에서는 이 L-selectin 가 sites of inflammation 에서 발견되는 cytokines(TNF, IL-1 , IFN-감마) 에 의해 activated 되는 endothelial cells 에 these cells 을 bind 시키는 역할을 한다????

 

Leukocytes 는 L-selectin 을 express 한다. 그리고 their microvilli 의 tips 에서 P- and E- selectins 을 위한 carbohydrate ligands 도 express 한다.(endothelial cell surface 상에서 molecules 간의 interactions 을 촉진시키면서…)

 

Selectin-selection ligand interactions 은 a fast off-rate 에 따라 low-affinity ( Kd ~ 100 mm) 이다. 그리고 shear force of the flowing blood 에 의해 쉽게 파괴된다. 그 결과 leukocytes 들은 반복적으로 detach 하고 bind 한다. 그리고 endothelial surface 를 따라 rolling 한다. Endothelium 상에서 leukocytes 의 이와 같은 slowing 은 leukocytes 상에서 행동하기 위한 next set of stimuli 를 가능케 한다.

 

2.   Chemokine-mediated increase in affinity of integrins.

 

Chemokines 은 small polypeptide cytokines 이다. (tissue macrophages , endothelial cells , 그리고 microbial products 와 Il-1 그리고 TNF , 그리고 infection 과 관련된 cytokines 에 반응하는 several other types of cells 에 의해 만들어진다.???)

 

Major function of chemokines 은 cell 의 chemotaxis 를 stimulate 하는 거다.

(chemokines 은 chemoattractant cytokines 의 줄임말이다.)

 

infection sites 에서 만들어 지는 chemokines 은 post capillary-venules(heparan sulfate glycosaminoglycans 에 의해 bound 되는 곳) 의 endothelial cells 의 luminal surface 로 transported 된다. 그리고 high concentration 으로 displayed 된다. At this location 에서 chemokines 은 the surface of the rolling leukocytes 상의 specific chemokine receptors 에 binding 한다. Leukocytes 은 integrins 이라 불리는 a family of adhesion molecules 을 express 한다. (Box2-3). 이 integrin 은 unactivated cell 상에서 low-affinity state 다. 그리고 adhesion interactions 을 mediating 하는 데는 ineffective 하다.

 

Chemokine receptor signaling 의 two consequence 는 enhanced affinity of leukocyte integrins for their ligands , and membrane clustering of the integrins 다. (이것이 endothelial surface 에 대한 increased avidity of integrin-mediated binding of the leukocytes 을 초래한다.)

 

3.   stable integrin-mediated adhesion of leukocytes to endothelium

 

integrins 의 activation 과 이들의 high-affinity state 으로의 conversion 과 평행하게 cytokines (TNF and IL-1) 또한 integrin ligands 의 endothelial expression 을 증강한다. (가장 주되게 express 하는 게 vascular cell adhesion molecule-1<VCAM-1>)….

이 VCAM-1 은 VLA-4 integrin 을 위한 ligand 다.

(또한 주되게 express 하는 게 intercellular adhesion molecule-1<ICAM-1>)

이 ICAM-1 은 LFA-1 과 Mac-1 integrins 을 위한 ligand 다. (Box 2-3 을 보라)

 

these changes 들의 net result 는 leukocytes 가 endothelium 에 firmly 하게 attach 하는 거고 , their cytoskeleton 이 reorganized 되는 것이며 , 이들이 endothelial surface 로 spread out 하는 거다.

 

 

4.   Transmigration of leukocytes through the endothelium

 

Chemokines 은 그러고 나서 adherent leukocytes 상에서 활동한다. 그리고 chemical concentration gradient 에 따라 interendothelial spaces 를 따라 cell 을 migrate 시키는 걸 stimulate 한다. (ex) 즉 infection site 를 향해 가도록…). Leukocytes 와 endothelial cells 상에서 expressed 되는 other proteins 중 CD31 은 endothelium 을 통한 this migration 에서 중요한 역할을 한다. The leukocytes 은 아마 자신들이 vessel wall 을 통과할 수 있게 해 주는 enzymes 을 만들 것이다. 그리고 이 녀석들은 종국에 가서 infectious microbes 주변의 extravascular tissue 내에 accumulated 될 것이다.

 

Tissue 내에 leukocyte accumulation 은  inflammation 의 major components 다. 이것은 전형적으로 microbes 에 의해 개시된다. 그러나 그 외에도 a variety of noninfectious stimuli 에 반응하여 개시될 수도 있다.

 

그리고 leukocyte migration 의 this process 는 some specificity 를 지닌다. (어디에 기초를 하느냐면 , distinct combinations of adhesion molecule and chemokine receptors 의 expression 에 기초하는데……. Neutrophils 과 monocytes 이 서로 다르다.)

 

특징을 예를 들어 알려 주겠다.

 

è  neutrophil migration 은 chemokines CXCL8 을 binding 하는 chemokine receptor 인CXCR1 과 CXCR2 와도 조합을 이루는 LFA-1-ICAM-1 interactions 에 의존한다.

è  반면에 monocytes 은 주로 chemokine receptor 인 CCR2 에 binding 하는 chemokine CCL2 와 함께 VLA-4-VCAM-1 interactions 을 활용한다.

 

Infectious sites 에서 temporally distinct patterns of expression of adhesion molecules 은 전형적으로 early neutrophils recruitment(시간 ~ 날) 를 초래한다. 그 다음 monocyte recruitment 가 이어진다. (날 ~ 주). Ch3 에서 보겠지만 , other combination of adhesion molecules and chemokines 은 lymphocytes 을 lymphoid 와 nonlymphoid tissues 로 migration 시키는 것을 control 한다.

 

 

 

 

*모든 이미지는 구글 이미지에서 가져왔습니다.*