[기초 과학] 면역학(Immunology) - 선천 면역(Innate immunity) [1]

[Immunology] 원서를 번역 정리한 내용입니다.

전문적인 지식이 많이 들어 있는 파트입니다.

 

_______________________________________________________________________________

 

2과

 

Innate immunity

 

Infection 에 대한 the first line of defense.

 

Microbes 와 마주치기 전에 이미 존재하는 메커니즘 그리고 adaptive immune responses 가 develop 되기 전에 microbes 에 의해 rapidly activated 되는 메커니즘.

[Figure 1-1]

 

phylogenetically oldest mechanism of defense against microbes이다.

(식물 , 곤충 등 all multicellular organisms 에서 microbes 를 따라 co-evolve 된 메커니즘)

 

[2가지 중요한 기능]

 

1.   microbes 에 대해 infection of the host 를 prevent 하고 , control 하고 eliminate 하는 initial response 다.

 

Adaptive immune system 이 건재하고 잘 작동한다 해도 , innate immunity 의 메커니즘 중 특정 부분을 제거해 버리거나 막아 버리면 , infection 에 대한 susceptibility 가 눈에 띄게 증가한단다. 나중에 Chapter 15 에서 생생한 예시를 보게 될 것이다.

 

이 메커니즘은 adaptive immune response 가 activated 될 때까지 infection 을 잡아두는 역할을 할 것이다.

 

Innate immunity 의 매커니즘에 저항하는 microbes 은 adaptive immune response 가 더욱 강하고 specialized 되어 있으니 잡아줄 수 있다.

 

2.   microbes 에 대한 innate immunity 는 adaptive immune response 를 stimulate 시키고 , different types of microbes 에 대항하여 adaptive responses 가 optimally effective 가 될 수 있도록 adaptive response의 nature 에 영향을 미칠 수 있다.

 

즉 innate immunity 는 defensive functions 만 지닌 게 아니라 adaptive immune response 가 필연적으로 거쳐야 할 infection 과의 싸움에 대한 warning 을 줄 수 있는 것이다. 게다가 innate immune response 의 different components 는 종종 different microbes 에게 distinct ways 로 반응한다. (bacteria vs viruses). 그리고 이것에 의해 develop 하는 adaptive immune response 의 type 에 영향을 미친다.

(이 Chapter의 마지막 부분에서 다시 다룬다)

 

innate immunity 의 some components 는 항상 기능한다. 심지어 infection 이 생기기 전에도 말이다. ; 이러한 components 는 epithelial surfaces( ex) skin , lining of the gastro intestinal and respiratory tracts) 에 의해 제공되는 microbial entry 에 대한 barrier 가 대표적 예다. Innate components 의 other components 는 normally inactive 하지만 microbes 가 있으면 rapidly 하게 respond 한다. ; 예를 들어 phagocytes 와 complement system 을 들 수 있다.

 

(이제 본격적으로 이것들에 대해서 알아 보자)

 

(어떻게 innate immune system 이 microbes 를 recognize 하는지 알아보고 , innate immunity 의 individual components 를 알아 보고 , 이것들이 host defense 에서 하는 역할도 알아 보자)

 

 

 

Features of innate immune recognition

 

Microbial products 에 대한 innate immune system 의 specificity 는 몇 가지 측면에서 adaptive immune system 의 specificity 와 다르다. [Table 2-1 참고]

 

 

 

The components of innate immunity 는 microbial pathogens 이 지니는 structures 를 recognize 하는 것이지 , mammalian cells 상에 present 되진 않는다.

 

Innate immune system 은 only a limited number of microbial products 만을 인식한다. 반면에 adaptive immune system 은 a much wider array of foreign substances 를 recognize 할 수 있는데 , 그게 꼭 microbes 의 products 여야만 인식하는 게 아니라 , 그렇지 않은 것도 인식할 수 있다.

 

Innate immunity 를 stimulate 시키는 microbial substance -> pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).

 

그리고 이와 같은 conserved structures 를 bind 하는 receptors 는 pattern recognition receptors(Table 2-2)

 

different classes of microbes ( 예를 들어 viruses , gram(-) bacteria , gram(+) bacteria , fungi) 는 각기 different PAMPs 를 express 한다.  These structures 는 microbes 에게 unique 한 nucleic acids 도 포함하는데 , 예를 들면 double stranded RNA(viruses 를 replication 할 때 발견되는) 가 있다. 또는 bacteria 내에서 발견되는 unmethylated CpG DNA sequences 도 예로 들 수 있다. mammalian cells 에 의해서가 아닌 microbes 에 의해 synthesized 되는 complex lipids 와 carbohydrates , gram(-) bacteria 내의 lipopolysaccharides(LPS) , gram(+) bacteria 의 teichoic acids , microbial 내에서 발견되는 mannose-rich oligosaccharides (mammalian glycoproteins 내에서는 발견 안 되는)

 

microbial structures 에 대한 이러한 specificity 때문에 , innate immune system 은 self 와 nonself 를 구분할 수 있다. 그러나 그 방식은 adaptive immune system 과 완전 다르다.

 

The mechanisms of innate immunity 는 mammalian (Self) molecules 이 아닌 microbes(nonself) 를 recognize 하는 방향으로 진화되어 왔다.

 

이와는 대조적으로 , adaptive immune system 에서는 self/nonself 간의 구분이 microbes 의 inherited specificity 에 기초하는 게 아니라 , self antigen 에 specific 한 lymphocytes 를 elimination 시켜 버리든지 아니면 inactivation 시키는 것으로 그 역할을 대신한다.

 

즉 , innate immune response 는 healthy tissues 에서라면 self structures 에 react 하지 않을 것이고 , adaptive immune system 보다 self 와 nonself 간의 구별을 더욱 잘 해낸다.

 

Chapter 18 에서 보게 되겠지만..

 

Adaptive immune responses 는 autologous antigen 에 대항해서도 일어날 수 있고 , autoimmune disease 를 초래할 수도 있다. 그러나 이런 문제들이 innate immunity 와 관련해서는 일어나지 않는다.

 

 

 

Innate immune system 은 종종 microbes 의 survival 에 필수적인 microbial products 를 recognize 한다.

 

This host adaptation 은 host 에 의한 recognition 을 피하기 위한 노력의 일환으로 the targets of innate immunity 가 microbes 에 의해 버려질 수 없음을 보증해 주기 때문에 중요하다. 이와는 대조적으로 (Chapter 15 에서 자세히 보겠지만 ) , microbes 는 adaptive immune system 에 의해 recognized 되는 many of the antigens 을 mutate 시킬 수도 있고 , lose 할 지도 모른다. 그럼으로써 , 이러한 microbes 들은 자신들의 목숨을 잃지 않으면서 host defense 로부터 교묘히 빠져나올 수 있는 것이다. Microbes 에게 필수적인 A target of innate immunity 의 한 가지 예를 들자면 , double-stranded viral RNA 를 들 수 있다. 이 RNA 는 certain viruses 의 replication 에 절대적으로 중요한 역할을 수행한다. 이와 유사하게 LPS 와 teichoic acid 는 박테리아가 생존하는데 필수적인 bacterial cell walls 의 structural components 다. (이것들은 discarded 될 수 없는 물질인 것이다.)

 

Pattern recognition molecules of the innate immune system 은 cell-associated pattern recognition receptors 를 포함하는데 , 이 receptors 는 various cell types 의 surface 위 아니면 inside 에 expressed 된다. 또한 blood and extracellular fluids 내의 soluble proteins 도 포함한다.(??)

 

Cell-associated receptors 는 one or both of two major functions 을 수행할 지도 모른다.

1.     이 receptors 들은 자신들이 expressed 되는 cells 내에 antimicrobial and proinflammatory functions 을 activate 시키는 signals 을 transducer 할지도 모른다.

2.     이 receptors 들은 cell 내부로 microbes 를 uptake 시키는 걸 촉진시킬지도 모른다. Soluble receptors 는 blood 와 extracellular fluid 로부터 microbes 를 clearance (제거)시켜 버리는 걸 촉진시킬 책임을 지니고 있다. 어떻게 하냐면 , 이 microbes 들을 cells 로 uptake 시키는 걸 촉진시키든지 아니면 extracellular killing mechanism 을 activating 시켜서 그 일을 가능케 한다.

 

 

Innate immune system 의 pattern recognition receptors 는 germline DNA 내에 encoded 된다.

 

 이와는 대조적으로 T lymphocytes 와 B lymphocytes (adaptive immunity 의 principal componenets 들이쥐) 는 their antigen receptors 를 만들어 내기 위해 somatic gene rearrangement 를 이용한다. (Chapter 8 에서 보자). Many fewer receptors 가 gene rearrangements 를 통해서보다는 germline 내에 encoded 될 수 있기에 , innate immune system 은 a limited repertoire of specificities 를 지닌다. Innate immune system 은 약 10^3 개의 molecular patterns of microbes 를 recognize 할 수 있을 것이라 추정한다. 이와 대조적으로 adaptive immune system 은 10^7 또는 그 이상의 distinct antigens 을 recognize 할 수 있다. 게다가 adaptive immune system 이 antigens of different microbes of the same class and even different antigens of one microbes 사이의 구분도 잘 해내지만 , innate immunity 는 오직 classes of microbes 만을 구별해낼 수 있다.

 

Microbial products 에 덧붙여서 , innate immune system 은 stressed host cells 또는 injured host cells 을 recognize 할 수 있다.

 

Stressed or injured cells 은 종종 healthy cells  내에서는 잘 발견되지 않는 molecules 을 express 한다. (ex) heat shock proteins, certain class I major histocompatibility complex<MHC>-like molecules , altered membrane phospholipid) , these molecules 들은 various innate immune system receptors 에 의해 recognized 된다. 직접적으로 infected 된 cell 또는 이러한 infected cells 에 가까이 있는 cells 들은 these molecules 의 expression 을 증가시킬지도 모른다. 이와 같은 방식으로 , innate immunity 는 microbes 가 harboring 하고 있는 cells 의 elimination 에 기여할 수 있다.(설령 microbial products 가 cell surface 에 exposed 되지 않았다 할지라도)

 

 

이제 개략적인 설명은 끝났고 본격적으로 자세히 들어가 보자.

 

 

Cellular pattern recognition receptors

 

A wide variety of cell type 이 pattern recognition receptors 를 express 한다. 그럼으로써 innate immune responses 에 참여한다. 이것에는 neutrophils , macrophages , dendritic cells , endothelial cells 이 포함되는데 나중에 자세히 알아보자.

Epithelial cells 뿐만 아니라 lymphocytes , other cell types 또한 pattern recognition receptors 를 express 한다. These cell-associated pattern recognition receptors 는 cell surface 상에 present 된다.(endosomal vesicles , cytoplasm 내에서) -> 그래서 any of these locations 에서든 microbes 를 recognize 할 준비를 하고 있다. [Figure 2-1]

 

Pattern recognition receptors 는 various cellular responses 를 activate 시키는 intracellular signal transduction pathways 와 연결되어 있다.

(ex) inflammation 을 촉진시키는 molecules 의 생산 , microbes 에 대항하는 defend 를 촉진시키는 molecule 의 생산 등의 responses)

 

 

 

 

Toll-like Receptors(TLRs)

 

이건 many cell types 상에 expressed 되는 an evolutionarily conserved family of pattern recognition receptors 다. 그리고 이건 microbes 에 대한 innate immune responses 에서 필수적인 역할을 수행한다.

[Figure 2-2 , Box 2-1]

 

toll 은 Drosophila gene 으로 처음에 식별되었었다. (즉 fly 의 embryogenesis 과정 동안 dorsal-ventral axis 을 형성하는 데 관련된 gene 말이다.). 그러나 점차적으로 이것은 antimicrobial responses 도 mediate 하는 것으로 밝혀졌다. TRL1 부터 TRL11 까지 총 11가지 종류의 각기 다른 human TLRs 이 존재한다. All these receptors 자신들의 cytoplasmic region 내에 a Toll/IL-1 receptor (TIR) homology domain 을 지닌다. 이 domain 은 signaling 에 필수적이다.(Box2-1). TLRs 이 expressed 되는 major cell types 은 macrophages , dendritic cells , neutrophils , mucosal epithelial cells , endothelial cells 이 있다.

 

Mammalian TLRs 은 mammalian cells 이 아닌 microbial 에 의해 흔히 expressed 되는 widely divergent types of molecules 과의 반응과 관련이 있다.[Figure 2-2]

TLRs 은 cell surface 와 intracellular membranes 상에서 발견된다. 그래서 different cellular locations 에 있는 microbes 를 식별할 수 있다. TLR signals 을 stimulate 하는 some of the microbial products 에는 gram(-) bacterial LPS , gram(+) bacterial peptidoglycan , bacterial lipoproteins , lipoteichoic acid , lipoarabinomannan , zymosan , the bacterial flagellar protein flagellin , respiratory syncytial virus fusion protein , unmethylated CpG motifs , double-stranded RNA , single-stranded RNA 등이 있다.

TLRs 3 , 7 , 8 ,9 는 endoplasmic reticulum(ER) 과 endosomal membranes 상의 cells 내에서 주되게 expressed 된다. [Figure 2-2]. These TLRs 에 의해 recognized 되는 nucleic acid ligans 가 모두 유니크하게 microbes 에 의해서만 생산되는 건 아니라지만 , host cells 에 의해 만들어진 nucleic acids 는 일반적으로 in the endosomal locations of these TLRs 에 존재하지 않는다. 다시 말해서 TLRs 3 , 7 ,8 ,9 는 자신들이 bind 하는 ligands 의 cellular location 에 기초하여 foreign substances 와 self 를 각기 구별해 낸다.

또한 다음에 이야기 나누겠지만 , cytoplasm 에 존재하는 other intracellular pattern recognition receptors 도 있다.

 

Several signaling pathways 는 TLR recognition of microbial ligands 와 activation of transcription factors 를 link 시킨다. 그럼으로써 innate immune response 에 중요한 gene 의 expression 이 일어나게 된다. [Box 2-1].

 

These signaling pathways 는 cell surface 또는 ER 내부 또는 endosomes 내에서 ligand 가 TLR 에 binding 하면서 initiated 된다. 그러면서 TLR protein 의 dimerization 이 초래된다. TLR dimerization 이후에 TIR domain-containing adaptor proteins 의 recruitment 가 진행된다. 그리고 이 recruitment 과정은 various protein kinases 의 activation 과 recruitment 를 촉진시키는데 , 이 various protein kinases 는 different transcription factors 의 activation 을 일으킨다. TLR signaling pathways 에 의해 activated 되는 major transcription factors 는 nuclear factor ?B (NF-?B) , AP-1 , IRF-3 , IRF-7 이다. NF-?B and/or AP-1 은 innate immune response 의 many molecules 을 encoding 하는 genes 의 expression 을 stimulate 한다. (다음 챕터에서 자세히 볼 것이다.). IRF-3 과 IRF-7 은 interferon (IFN)-a/b genes 의 expression 을 촉진시킨다. 이 genes 은 viruses 에 대항하는 innate immune responses 에 중요하다. Different TLRs 에 의한 different adapter proteins 의 사용은 distinct microbial products 에 의해 stimulated 되는 cellular response 에 variability 를 부여한다.

 

 

Other pattern recognition receptors

 

TLRs 과 다른 several types of plasma membrane and cytoplasmic receptors 는 various cell types 상에서 expressed 되고 , 이 녀석들이 microbial molecules 을 recognize 한다. [Table2-2 , Figure 2-1]. Some of these receptors 는 TLRs 과 유사한 activating signals 을 전달한다. 그리고 이게 inflammatory responses 를 촉진한다. 그리고 microbe 의 killing 을 증강시킨다. Other receptors 는 주로 microbe 를 phagocytes 로 uptake 하는데 참여한다. (나중에 자세히 배우자)

 

C-type lectins

 

Macrophages , dendritic cells , other leukocytes 의 plasma membranes 상에 expressed 되는 a large family of calcium-dependent carbohydrate-binding molecules 이다. Different specificities 를 지니는 several types of C-type lectins 이 존재한다.(그 기능은 아직 부분적으로만 밝혀짐). Some of these lectins 은 microorganisms 의 cell walls 상에서 발견되는 특정 carbohydrate structures 를 recognize 한다. (이 structure 는 mammalian cells 에서는 발견이 안 된다네…).

 

가장 잘 알려진 건 mannose receptors 다. Microbes 의 phagocytosis 에서 이 receptors 가 중요한 역할을 한다. (나중에 다시 보자). 그리고 다른 종류로는 Dectin1 이 있다. 이 녀석은 fungal cell 상에 존재하는 b-1 ,3 and b-1,6 linked glucans 를 binding 한다. 그리고 이 녀석은 TLR signaling pathways 와 intersecting(교차) 하는 signals 을 만들어 낸다.

 

 

 

Scavenger receptors

 

이건 oxidized lipoproteins 을 cells 내부로 uptake 하는 것을 mediating 하는 흔한 특징을 지닌 structurally and functionally diverse group of molecules 을 포괄한다.

 

Phagocytes 상에 expressed 되는 some of the major scavenger receptors 는 CD36 ,CD68 , SRBI 가 있다.

 

이 녀석은 atherosclerosis 에서 cholesterolladen foam cells 생산에 pathologic 한 역할을 수행한다. 이에 덧붙여서 이 녀석들은 innate immune response 의 일환으로서 phagocytes 으로 microbes 를 uptake 하는 것을 recognize 하고 mediate 한다.

 

 

N-formyl Met-Leu-Phe receptors

 

 F P R 과 FPRL1 이 여기에 속한다.

 

이 녀석들은 N-formylmethionyl residues 를 포함하는 short peptides 를 recognize 한다. F PR 은 neutrophils 에 의해 expressed 되고 , FPRL1 은 macrophage 에 의해 expressed 된다. All bacterial protein 과 few mammalian proteins (오직 mitochondria 내에서만 synthesized 된) 들이 N-formylmethionine 에 의해 initiated 되기 때문에 , F PR 과 FPRL1 은 phagocytes 가 bacterial protein 을 detect 하고 respond 하도록 허락해 준다. 이러한 receptors 들을 binding 하는 ligands 들은 some of the first identified and most potent chemoattractants for leukocytes 다. F PR 과 FPRL1 은 seven-transmembrane , guanosine triphosphate (GTP)-binding (G) protein-coupled receptor superfamily 에 속한다.

 

Chemokine receptors 와 같이 , 이 receptors 들도 관련된 trimeric G proteins 을 통해 intracellular responses 를 initiate 한다.

 

Resting cell 내에서 the receptor-associated G proteins 은 G알파 subunits 에 bound 된 guanosine diphosphate(GDP) 를 포함하는 a stable inactive complex 를 형성한다.

 

Ligand 에 의한 occupancy of the receptor 는 GDP 를 GTP 로 변화시킨다. GTP-bound form of the G protein 은 numerous cellular enzymes 을 activate 시킨다.

(enzymes 의 예를 들자면 , intracellular calcium 을 증가시키고 , protein kinase C 를 activate 시키는 기능을 지닌 phosphatidylinositol-specific phospholipase C 의 an isoform 이 있다.). G proteins 은 또한 cytoskeletal changes 를 촉진시키는데 이게 변하면 cell motility 가 증가되는 결과가 초래된다.

 

 

NLRs(NACHT-LRRs)

 

A family of cytoplasmic molecules 이다.

기능: bacterial infection 에 대해 intracellular sensors 역할을 한다.

 

여기에 속하는 몇 몇 녀석들은 clel 내의 specific ligands 에 binding 하고 inflammatory responses 를 activate 하는 signaling cascades 를 initiate 한다고 알려져 있다.

 

NLRs 의 one subset 은 Nods(Nucleotide-binding oligomerization domain) 라고 불린다. 그리고 another subfamily 는 NALPs (NACHT-,LRR, and pyrin domain-containing proteins) 라고 불린다. Nod1 , Nod2 , NALP3 를 포함하는 three NLRs 은 derivatives of peptidoglycan 을 recognize 하는데 이 물질이 bacterial cell walls 의 흔하디 흔한 구성요소다. 이 peptidoglycan 을 recognizing 한 후에 이 three NLRs 들은 protein kinase RICK 을 불러 들이는데 , 이 녀석들은 NF-?B , AP-1 의 activation 을 이끌고 , cytokines 의 생산을 일으키며 , other mediators of innate immunity 를 만들어 내는  downstream signaling pathways 와 연결되어 있다.

 

(또한 NLRs 은 other microbial products 와도 binding 할 듯 싶다.)

 

Caspase activation and recruitment domain (CARD)-containing proteins

 

retinoic acid inducible gene-I (RIG-I) 와 melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) 가 이것의 좋은 예다.

 

이 녀석들은 viral RNA 을 binding 하는 cytoplasmic receptors 다. Their CARD domains 을 경유하여 , RIG-I 와 MDA5 는 TBK1 을 포함한 signaling cascaded 을 일으킨다. 이 반응은 앞에서 소개한 TLR3 signaling pathway 와 유사한 거다. 궁극적으로 these pathways 들은 IRF-3 과 NF-?B transcription factors 를 activate 한다. 이 factors 들은 antiviral type I interferons 의 expression 을 자극한다.

 

*모든 이미지는 구글 이미지에서 가져왔습니다*