[기초 과학] 면역학(Immunology) -선천 면역(Innate immunity)[4] -보체 시스템-

The Complement System

 

The complement system 은 microbes 에 의해 activated 되는 several plasma proteins 으로 구성되어 있다. 그리고 microbes 와 inflammation 의 destruction 을 촉진시킨다.

 

Complement 에 의한 recognition of microbes 는 세 가지 방식으로 일어난다.(Figure 2-12). The classical pathway (이렇게 불리는 이유는 , 이게 처음 발견되어서 그렇다) 는 microbe or other structure 의 surface 에 붙어 있는 IgM , IgG1 or IgG3 antibodies 를 detect 하기 위해 C1 이라 불리는 plasma protein 을 이용한다. The alternative pathway (classical pathway 보다 나중에 발견된 거지만 , phylogenetically , classical pathway 보다 older 하다) 는 certain microbial surface 의 direct recognition 에 유발된다. 그리고 그래서 이건 innate immunity 의 구성요소다. Lectin pathway 는 mannose-binding lectin(MBL) 이라 불리는 plasma protein 에 의해 유발된다. 그리고 MBL 은 microbial glycoproteins 과 glycolipids 상의 terminal mannose residues 를 recognize 한다. Microbes 에 bound 된 MBL 은 associated serine protease 의 action 에 의해 classical pathway 의 one of the proteins 을 activate 시킨다. (antibody 가 없을 때)

 

Any of these pathways 에 의한 recognition of microbes 는 sequential recruitment 를 초래한다. 그리고 additional complement proteins 을 protease complex 로 assembly 시킴

 

Complement system 의 central protein 인 C3 는 cleaved 된다. 그리고 its larger C3b fragment 는 microbial surface (complement 가 activated 되는 곳)상에 deposited 된다. C3b 는 microbes 에 covalently attached 된다. 그리고 microbes 의 phagocytosis 를 촉진하기 위한 opsonin 으로서 기능한다. A smaller fragment 인 C3a 는 released 되고 neutrophils 을 위한 chemoattractant 로서 행동함으로써 inflammation 을 stimulate 한다. C3b 는 other complement protein 을 bind 하는데 , 그 이유는 C5 라 불리는 a protein 을 cleave 하는 a protease 를 형성하기 위해서다. (C5 가 cleaved 되면 , a secreted peptide 인 C5a 와 a larger fragment 인 C5b 로 나뉜다.) 이 secreted peptide 는 microbial cell membrane 에 attached 되어 있다. C5a 는 neutrophils(acute inflammation 의 vascular component 들도?) 을 infection site 에 유입시키는 것을 stimulate 한다.

 

C5b 는 a complex of the complement proteins인 C6,C7,C8,C9 의 formation 을 initiate 한다. 이 단백질들은 complement 가 activated 되는 곳인 cells 의 lysis 를 초래하는 a membrane pore 내로 assembled 된다. Mammalian cells 은 complement activation 을 block 하는 (그래서 normal host cells 의 injury 를 막는) several regulatory proteins 을 express 한다. (Ch14 에서 complement system 을 더 자세히 배워보자)

 

 

 

Pentraxins

 

Microbial structures 를 recognize 하rh , innate immunity 에 참여하는 several plasma proteins 은 pentraxin family 에 속한다. 그리고 이 pentraxin family 는 phylogenetically old group of structurally homologous pentameric proteins 이다. Prominent members of this family 는 short pentraxins 인 C-reactive protein (CRP) 와 serum amyloid P (SAP) , long pentraxin 인 PTX3 을 포함한다. CRP 의 plasma concentrations 은 healthy individual 내에서 very low 하다. 그러나 infection 와 other inflammatory stimuli 에 반응하는 중에는 1000-fold 까지 증가할 수 있다. The increased levels of CRP 는 cytokines IL-6 과 IL-1 에 의해 유도된 liver 에 의한 increased synthesis 의 결과다. (이 cytokine 들은 innate immune response 의 일부분으로서인 phagocyte 에 의해 만들어 진다.). liver synthesis 와 plasma levels of several other proteins (ex) SAP , pentraxins 과 관련 없는 others ) 또한 IL-1 과 IL-6 와 반응하여 증가한다. 그리고 groups 으로서 these plasma proteins 은 acute-phase reactants 라 불린다.

 

Both CRP 와 SAP 는 several different species of bacteria and fungi 를 bind 한다. CRP 와 SAP 에 의해 recognized 되는 molecular ligands 는 CRP 는phosphorylcholine 이고 SAP 는 phosphatidylethanolamine 이다. 그리고 이것들은 bacterial membranes 과 apoptotic cells 상에서 발견되는 phospholipids headgroups 이다. 그러나 이것들은 healthy eukaryotic cells 의 surface 에서는 exposed 되지 않는다. CRP 는 C1q 를 binding 하고 phagocyte C1q receptors 와 interacting 하던지 또는 직접적으로 IgG Fc receptors 와 binding 함으로써  opsonin 으로써 기능한다. CRP 는 또한 C1q 에 붙음으로써 complement activation 에 기여를 하고 , classical pathway 의 activation 에도 기여한다.

 

PTX3 는 several cell types 에 의해 만들어 지는데 , 여기에는 dendritic cells , endothelial cells , macrophages 가 포함된다. (TLR ligand 와 innate immune system cytokine 인 TNF 에 반응하여…) , 그러나 이 녀석은 acute-phase reactant 가 아닌다. PTX3 는 C1q , apoptotic cells , certain microorganisms 을 포함하는 several ligands 를 binding 한다. Knockout mice 를 가지고 한 실험은 PTX3 가 some microbes (ex) fungus Aspergillus fumigatus)에 대항하여 protection 을 제공함을 보여 준다.

 

 

Collectins and Ficolins

 

The collectins 은 neck region 에 의해 calcium-dependent(C-type) lectin head 에 연결된 collagen-like tail 을 포함하는 a family of proteins 이다. Three members of this family 는 innate immune system 에서 soluble pattern recognition molecules 로서 기능한다. (이것들에는 MBL 과 pulmonary surfactant proteins 인 SP-A , SP-D 가 포함된다.)

 

Mannose-binding lectin (complement system 부분에서 언급되었던) , 은 opsonin 으로서 기능하는 plasma protein 이다. Macrophage mannose receptor 와 같이 plasma MBL 은 terminal mannose and fucose 를 가지고 carbohydrates 를 binding 한다. (이것은 전형적으로 microbial cell surface glycoproteins and glycolipids 에서 발견된다.). 그래서 MBL 은 microbial 에는 binding 하지만 , mammalian cells 에는 붙지 않는 a soluble pattern recognition receptor 다.

 

MBL 은 complement system 의 C1q component 와 구조적으로 유사한 hexamer 다.

 

MBL 은 C1q receptor 라 불리는 a macrophage surface receptor 를 binding 하는데 , 왜냐하면 그것 또한 C1q 를 binding 하기 때문이다. This receptor 는 MBL 에 의해 opsonized 되는 microbes 의 phagocytosis 를 mediate 한다. 게다가 MBL 은 complement system 을 activate 시킬 수 있다. MBL 을 encoding 하는 gene 은 polymorphic 이다. 그리고 certain alleles 은 impaired hexamer 와 연관되어 있다. 그리고 reduced blood levels 과도 연관되어 있다. Low MBL levels 은 a variety of infections 에 대한 increased susceptibility 와 관련되어져 있다. (특히 in combination with other immunodeficiency states)

 

Surfactant protein-A(SP-A) 와 surfactant-D(SP-D) 는 other surfactants 에 의해 공유되는 lipophilic surfactant properties 를 지닌 collectins 이다. 그리고 이것들은 lungs 의 alveoli 에서 발견된다. 이것들의 주된 기능은 lung 내의 innate immune responses 의 modulators 인 것으로 추정된다. 이것들은 various microorganisms 을 binding 하고 , opsonins 으로서 기능한다. (alveolar macrophages 에 의한 ingestion 을 용이하게 해 줌으로써). SP-A 와 SP-D 는 직접적으로 bacterial growth 를 inhibit 한다. 그리고 또한 macrophage 와 interact 하고 , 이것들을 activate 시킨다. SP-A 와 SP-D-deficient mice 는 a variety of pulmonary infections 에 resist 하는 ability 에 문제가 생긴다.

 

Ficolins 은 구조적으로 collectins 과 유사한 plasma proteins 이다. (C-type lectin domain 대신 collagen-like domain 을 지님). 이것들은 a fibrinogen-type carbohydrate recognition domain 을 지닌다. Ficolins 은 several species of bacteria 를 binding 하는 것으로 보인다. (이 bacteria 들을 opsonizing 하면서 , 그리고 MBL 이 하는 것과 유사한 방식으로 complement 를 activating 시키면서). Ficolins 의 molecular ligands 는 N-acetylglucosamine 과 lipoteichoid acid component of the cell walls of gram(+) bacteria 를 포함한다.)

 

 

 

Cytokines of the innate immune system

 

Innate immunity 의 cytokines 은 leukocyte 을 recruit 하고 activate 한다. 그리고 systemic alterations 을 만들어 내는데 여기에는 (effector cell 합성의 증가 , antimicrobial responses 를 potentiate 하는 protein 의 합성 증가 가 포함된다.)

 

Innate immunity 에서 cytokines 의 principal sources 는 macrophages , neutrophils , NK cells 이다. 그러나 endothelial cells 과 keratinocytes 와 같은 some epithelial cells 은 many of the same proteins 을 만들어 낸다. Adaptive immunity 에서 , cytokines 은 inflammatory cells 들 사이의 information 을 communicate 하는 역할을 하고 , vascular endothelial cells 과 같은 responsive tissue cells 과 inflammatory cells 사이의

information 을 communicate 하는 역할도 한다.

 

Innate immunity 의 cytokines 은 Ch12 에서 더 많이 서술될 것이다. 이들은 viral infections 을 control 하는 cytokines (즉 IFN-알파 , IFN-베타) 를 포함한다. 그리고 inflammation 을 mediate 하는 cytokines (즉 TNF , IL-1 , chemokines) 도 포함하고 , NK cells 의 activity 와 proliferation 을 stimulate 하는 cytokines (즉 , IL-15,IL-2) , 그리고 macrophage 를 activate 시키는 cytokines (특히 NK cell-derived IFN-감마) , 그리고 cytokines (macrophage activation 을 제한하는 역할을 하는…) (특히 IL-10). 게다가 innate immunity 의 some cytokines (EX) IL-6) 은 bone marrow production of neutrophils and the synthesis of various proteins(host defense 와 관계된)(ex) CRP) 을 증가시킨다.

 

 

 

Role of innate immunity in stimulating adaptive immune responses

 

The innate immune response 는 antigen-specific T and B lymphocytes 의 proliferation 과 differentiation 을 stimulate 하기 위해 in concert with antigen 로 기능하는 signals 을 만들어 낸다.

 

The innate immune response 가 initial defense 를 제공할 때 , 그것은 또한 the adaptive immune responses 의 motion 을 set in 한다. Lymphocytes 의 activation 은 two distinct signals 을 요구하는데 , (첫째는 antigen , 둘째는 microbes 와 injured cells 에 대한 innate immune responses 의 components ). (Figure 2-13). 이 두 아이디어는 lymphocyte activation 을 위한 two-signal hypothesis 라 불린다. Antigen 을 위한 requirement (소위 signal1) 는 the ensuing immune response 가 specific 함을 ensure 해 준다. 그리고 microbes or innate immune reaction to microbes 에 의해 유발되는 additional stimuli 를 위한 requirement (소위 signal2) 는 adaptive immune responses 가 dangerous infection 이 있을 때 유도되고 , lymphocytes 가 self antigens 과 같은 harmless antigens 을 recognize 할 때는 유도되지 않는 것을 ensure 해 준다. Innate immune reactions 동안 만들어지는 molecules(lymphocyte activation 을 위한 second signals 로서 기능한)은 costimulators 와 (T cells 을 위해) , cytokines 와(both T and B cells 을 위해) , complement breakdown products (B cells 을 위해) 을 포함한다.

 

(Ch  9, 10 에서 lymphocyte activation 을 위한 second signals 의 nature 를 더 자세히 알아 보자.)

 

different microbes 에 대한 innate immune responses 동안 만들어지는 second signals 은 subsequent adaptive immune response 의 magnitude 를 enhance 할 뿐만 아니라 , adaptive response 의 nature 에도 영향을 미친다.

 

T cell-mediated immunity 의 a major function 은 intracellular microbes 를 kill 하기 위해 macrophages 를 activate 시키는 거다. TLRs 을 engage 하는 infectious agents 는 T cell-mediated immune responses 를 stimulate 하려는 경향을 보인다? 이것은 TLR signaling 이 antigen-presenting cells 이 T cell 의 differentiation 을 T_H1 cells 이라 불리는 effector cells 로 induce 하는 능력을 증강시키기 때문이다. T_H1 cells 은 cytokine IFN-감마 를 만들어 내는데 , 이것은 macrophages 가 phagocytic vesicles 내에서 살아남을지도 모르는 microbes 를 죽이도록 activate 시키는 역할을 한다. T_H1 cells 과 cell-mediated immunity 는 Ch13 에서 자세히 볼 것이다. 이와 대조적으로 blood 로 들어가는 many extracellular microbes 는 alternative complement pathway 를 activate 시킨다. 그리고 이것은 역으로 B lymphocytes 에 의한 antibodies 생산을 증강시킨다. This humoral ummune responses 는 extracellular microbes 를 제거하는 역할을 한다. B cell activation 을 증강시키는 complement 의 역할은 Ch14 에서 다루기로 하자.

 

Adaptive immune responses 를 stimulating 하는 innate immunity 의 역할은 action of adjuvants 의 기초다. 이 adjuvants 는 maximal T cell-dependent immune responses 를 일으키기 위해 protein antigens 과 함께 투여되어야 하는 substances 다. (Ch6). Adjuvants 는 experimental immunology 에서 유용하다. 그리고 clinical vaccines 에도 유용하다. Experimental use 에서 many adjuvants 는 microbial products 인데 예를 들어 , killed mycobacteria , LPS 등이다. 이건 the site of antigen entry 에서 strong innate immune responses 를 일으키고 , TLRs 을 engage 한다.

 

*모든 이미지는 구글 이미지에서 가져왔습니다.*