Ch 10. 항불안제 및 수면제

: anxiolytics 의 TOC 는 antidepressants다.

-> anxiety 라는 감정 자체가 depression 과 연관이 깊다. 바로 옆에 붙은 이웃사촌 관계다.

-> 결국에는 우리가 항불안 효과를 노리는 건 antidepressants를 줘서 노리는 거지, BDZ 라는 임시 방편으로 막으려 하면 panic attack 은 막아도 dependency 가 생겨 고생한다.

[1] panic 에 의한 anxiety 와 [2] generalized anxiety 와 [3] withdrawal 에 의한 anxiety를 잘 구분하지 못하는 환자도 많으므로, BDZ를 오래 쓰다가 끊는 바람에 withdrawal 로 anxiety 생기면 왜 자신의 anxiety 가 나아지지 않았는데 약을 줄이냐고 환자가 불만을 제기할 수 있다.

-> 환자에게도 이런 구분점을 잘 알려 줘야 한다.

-> BDZ를 빼고, busprione 같은 물약을 넣어 줄 수도 있다.

-> 너무 물약인데 buspirone 만 main 으로 쓰기에는 어렵겠지? 유지기에는 물약 써 봐도 좋을 것이다.

state anxiety 와 trait anxiety를 구분해 보자.

-> state anxiety: 시간에 따라서, stress 의 위계에 따라 변화가 되는 anxiety [최근에 생긴]

-> trait anxiety: 개인의 특성이 반영되어 있어서 지속되고 유지되는 anxiety [기저에 깔린]

스필만(SPIELMAN'S)의 3P 모델

-> [1] precipitating factor-> state anxiety 와 유사하다고 보면 됨. 현재의 stress factor를 반영한다. 내일이 수능 시험이면 쿨쿨 잠이 오진 않을 것이다.

->　[2] predisposing factor -> trait anxiety 와 유사하다고 보면 됨. 평소 원래 불안이 많고, 걱정이 많은 사람들이 chronic insomnia 가 올 확률이 높다.

-> [3] perpetuating factor

: chronic insomnia에서 중요한 model 이다.

: [1],[2]는 일시적 불면을 일으키는 요소이다.

: [3] 이 있느냐 여부가 chronic insomnia 로의 진행을 결정한다.

[1],[2] 는 우리가 어떻게 control 할 방법이 없다. 그래서 단기 불면은 누구에게나 올 수 있는데 chronic insomnia 로 진행하는 건 [3] 이 결정함.

-> 낮에 누워 있거나 하는 것 등 sleep hygiene 때 교육하는 게 [3] 요소다.

-> CBT-I에서 가장 중요하게 고려하는 건 [1],[2] 는 우리가 바꿀 수 없으니 [3] 에 주목하는 거다.

[공황 장애에 대한 인지적 해석]

사람은 자기 신체에 대해서 잘 알고 있다 생각하고, 내가 생각하는 정신에 의해서 육체가 지배를 당한다고 생각한다. EX) 불안감이 높아지면 palpitation 이 올 수 있다.

: 반대로 palpitation 이 오면 역으로 이걸 불안으로 느낄 수도 있다. 신체적 자극이 올 때 이걸 정신이 잘 못 받아들이면 불안이 생길 수 있다.

: 살다가 카페인을 많이 마시던가 해서 palpitation 이 오면 이걸 죽을 것 같은 느낌으로 받아 들이고, 이게 인지적으로 왜곡되서 고착되면 panic disorder 가 된다고 CBT 적으로 해석하기도 한다.

-> 인데놀 같은 거 줘서 신체 증상 줄여 주면 Panic disorder 가 개선될지도?

-> 그러나 근본적으로는 core belief을 교정해 주는 게 주된 치료라고 주장한다.

불안장애에선 CBT도 좋은 것 같다고 함.

-> 성격 급하고 나르시스틱 한 사람에게 잘 맞는다.

-> PT 는 속 터지는 작업이다. 문턱까지 왔는데 환자는 자신의 psychodynamic을 잘 못 봄

-> CBT는 기법들을 보면, 이걸 처음 만든 사람은 굉장한 나르시스트 였을 것이다.

-> 우리 나라 의료 현실과 CBT는 그나마 잘 맞는다. PT는 잘 안 맞는다.

-> CBT는 세션도 훨씬 짧고, 직접적으로 가르쳐 주는 방식이다. 우리나라에선 PT는 의사가 해 주는 게 없다고 착각한다. PT로 치료 효과 느낀 환자면 모르겠지만 그렇지 않으면 가만히 앉아서 의사가 듣고만 있으니 돈이 아깝다고 느낄 수 있다. CBT는 의사가 말을 많이 해야 한다. 숙제도 내 주고 말이다.

-> 관심 있으면 CBT도 따로 공부해 보면 좋을 것이다.

[185page] 그림10.1 중요함

-raphe nucleus 는 serotonin 의 핵이다. -> midbrain,pons,medulla 에 기대어 길게 위치함.

-locus coeruleus 는 NE 의 핵이다. -> pons에 위치함.

-substantia nigra, VTA 는 dopamine 의 핵이다-> midbrain에 위치함.

-amygdala의 핵심적 역할? 공포 -> striatum 의 가장 끝 부분에 위치함. caudate 꼬랑지 부분, 이것은 caudate 안 쪽에 hippocampus와 붙어 있다. 기억과 공포는 밀접하게 붙어 있다.

-> limbic system에서 prefrontal cortex 로도 projection 하고[판단력 관련], hippocampus 랑도 연결[공포라는 근원적 감정을 불러 일으킴]

-> 기억 중에도 공포스럽고, 혐오스러운 감정이 굉장히 강한 감정이다. 이건 인간의 level이 아닌 동물의 level이다.

-> 공포스러운 기억이 잘 안 잊혀지는 건 hippocampus 와 amygdala 의 밀접한 상호작용의 결과일 것이다.

amygdala에서 공포 반응이 일어나면 hypothalamus를 거쳐 HPA axis가 활성화 된다.

-> cortisol 이 나오면 microglia 도 활성화 된다. [여담]

-> HPA axis가 활성화 된다는 건 정신과 영역에선 좋지 않은 거다. stress hormone이 나오는 건 원인이 아니라 보통 결과다. 지금 당사자의 상태가 안 좋으니까 cortisol hormone 이 나오는 거다.

-> locus coruleus를 거치면 alarm reaction 유발한다.

-> 공포 반응 있으면 fight & flight response를 유발 [periaqueductal gray region 거쳐]

-> hyperventilation 은 parabrachial nucleus 가 중요 작용을 함.

[positive allosteric modulator]

-> BDZ 이 PAM 으로 작용한다.

[그림 10.5] [189page]

-> GABA 자체가 inhibit 기능이 있는데 GABA를 늘리면 anxiolytic 효과가 있을 거고 GABA를 줄이면 inhibit을 inhibit 하는 거니까 anxiogenic 효과가 있을 것이다.

-> 당연히 불안해 지니까, locus ceruleus 때려서 NE 나와서 arousing 되고, hypothalamus 지나 HPA axis stimulation 될 거고

BDZ 의 set point 가 shifting 된다는 이론이 있다.

-> GABA에 작용하는 물질인 BDZ를 보면 agonist 로 작용하는데 flumazenil 같은 antagonist 쓰면 기준점으로 돌아와서 아무 효과가 없는 상태가 되어야 하는데 연구들을 보면 panic disorder 환자에선 antagonist를 쓰면 불안이 발생해 버리는 등 inverse agonist 역할을 하는 것처럼 나타나는데 이런 걸 보면 몇몇 질환에서는 set point 가 shifting 되었을 가능성을 볼 수 있다.

: agonist, antagonist, inverse agonist를 알아야 한다.

-> agonist 는 그래프 상 + 로 상승하고, antagonist 는 이걸 0로 돌려 준다. inverse agonist 는 agonist 작용에 반대되는 - 그래프로 그려진다.

-> antagonist 인 flumazenil 은 BDZ의 antagonist 이다. 이걸 쓰면 0까지 떨어져야지 anxiogenic effect는 있으면 안 된다. anxiolytic을 없애는 게 antagonist 이지 없앤다고 -까진 가선 안 된다.

-> panic 환자들에선 flumazenil 같은 antagonist를 줘도 anxiogenic effect 가 있었다고 한다. set point 가 하나씩 뒤로 밀려 있는 것일 수 있다. 정상 사람에선 full agonist 로 작용할 것이 panic 환자들에선 partial agonist 정도로 작용하는 등 작용이 무뎌져 있을 수 있다. antagonist 만 줘도 불안이 유발되더라.

BDZ 수용체 점유율을 볼 때, 점유율이 낮으면 항불안 효과, 항간질 효과가 나오고, 점유율이 높으면 sedating effect 가 커진다.

[195page] 표는 오류가 있다.

alprazolam 의 dose equivalents 는 0.5, clonazepam 은 0.25, lorazepam 은 1, triazolam 은 0.125, zolpidem 은 5~10mg 정도로 보면 된다.

->　보통은 제일 센 약이 triazolam 이다. clonazepam 도 상당히 세다.

-> lorazepam을 1 정도로 본다. [Wikipedia 참고 해 볼 것]

-> 써 보면 느낌이 온다. 자낙스(alprazolam) 보다는 리보트릴(clonazepam) 이 더 강하다.

-> triazolam 은 악성 BDZ 라고 볼 수 있다. [이걸 쓰면 불면 환자들이 잘 잔다, 파란약을 달라고 말하곤 한다] (할시온, 졸민 등의 이름): 졸민은 zolpidem 으로 오해할 수 있는데 triazolam 이다. 아주 강력한 약이다.

: 할시온,리보트릴이 원 약이고, 졸민,클로나정 등이 카피 약 정도?

: 파란색 placebo 소화제 약으로 대신 살짝 줘 보기도 함.

hypnotic 효과가 커서 tirazolam 의존성 끊어 내려면 clonazepam, lorazepam 거쳐서 겨우 끊곤 한다. [local에서 명의로 소문난 사람들도 triazolam 때려 붓고 있는 사람도 많다.]

-> 미국에선 diazepam 이 BDZ 중에 dependency 높다고 봄. [local에 보면, quetiapine 100mg + diazepam 20mg + olanzapine 20mg 등 sedating effect 있는 약을 쓰는 경우가 흔하다]

-> diazepam 도 의존성 생기면 끊기가 어렵다.

-> 그래서 왠만하면 아티반(lorazepam)을 자주 씀 -> 간 대사도 적고

-> lorazepam 은 anxiolytic effect 는 alprazolam 보다 못한 것 같다고 함. panic attack 있을 시에는 alprazolam 이 더 선호된다. 그리고 sedating effect 는 적은 편이라서 일하는 회사원이 panic attack 오면 lorazepam, diazepam 보단 alprazolam 이 더 좋다.

-> 낮에 function 이 떨어지지 않도록 해 주기.

-> alprazolam + escitalopram을 같이 주고, alprazolam 은 일시적으로 쓰는 거고 main 약은 2~3주 지나야 효과가 있으므로 그 때까지 alprazolam 은 bridge 로 쓰다가 끊을 것을 미리 말해 주기

-alprazolam 0.25 0.25 0.5 정도로 쓰면 -> lorazepam 2mg 정도 쓰는 거다.

-먼저 lorazepam을 주로 쓰다가 이제 dose equivalents를 잘 활용해서 다

->zolpidem 도 환자가 불면이 있다고 해서 10mg부터 주면 안 되고 0.5 T부터 줘야 한다.

(수가 문제로 반절로 주는 걸 문제시 하기도 한다?)

->zolpidem 같은 경우는 임상적으로 봤을 때 10mg 주나 20mg 주나 큰 차이가 없다. 그래서 여러번 주는 건 좋지 않다. 0.5T를 썼다면 한번 더 주는 정도는 가능하겠지만...

[불면이 있을시 물어 볼 것]

1. 잠 드는 게 어려운지 [initiation 되는지]

2. maintenance 가 잘 되는지

3. early morning awakening 이 있는지

-> 이 세 가지에 따라 쓰는 약이 달라짐

1번(induction, initiation)이 문제면 zolpidem 도 쓸만 하다.

2번이 문제면 스틸녹스 늘려도 별 효과가 없다. 스틸녹스 줄 거면 CR 로 줘야 함.(5mg 줄 게 아니라, CR 인 6.25mg 짜리 주던지) 수면제 많이 쓰던 환자면 12.5mg 쓰기. BDZ 중엔 diazepam 이 maintenance 에 효과가 좋다. 아니면 작용시간이 긴 쎄로켈 XR을 써볼 수도 있다.

3번이 문제면? phase shifting인지 보고, shifting 되어 있으면 phototherapy 나 melatonin 제제 써 보기, 그리고 이건 보통 sleep hygiene 교육 다시 하면 해결되는 경우가 많다. 이건 약으로 해결하기 보다는 교육을 잘 시키자.

-> 아니면 원래 적게 자는 사람일 수도 있다.

임신 중 태아에 BDZ가 노출되면 oral cleft 의 위험이 있어서 FDA class D 임.

[197page]

rebound: 원래 있던 증상인데 약을 끊는다던지 했더니 반동이 생겨 더 심하게 튀어오른 거다. // 약으로 누르고 있던 용수철이 이전보다 더 높게 튀어 오름 / 증상이 나오는 방향성은 이전과 동일함

recurrence: 이전과 동일한 거다 / 용수철이 내가 눌러두기 전까지 올라오는 거다.

withdrawal: 기존에 가지고 있던 증상들이 다양한 양상으로 나타날 수 있다.

[타 약물과의 상호작용]

BDZ과 알코올이 cross-tolerance 가 있다는 건 아주 중요하다

-> 알코올 환자들은 외래로 와서 “요즘에는 수면제 먹어도 잠이 안 와요.” 라고 말한다. 그 때 이걸 설명해 줘야 함. 약이랑 술을 같이 드시나요? 라고 물어 보고, 당신 스스로가 불면증을 키우고 있다고 말해 주고, 나중에는 약 많이 먹어도 잠 못 잔다고 말해 줘야 한다.

-> hepatotoxicity 보다 환자가 더 두려워 하는 건 insomnia 다.

-> 술 먹는 환자들은 대개 불면이 심하다.

-> 교육 잘 시켜 줘야 한다.

BDZ 치료 기간에 중도 탈락률이 낮고, 약물 순응도도 높다 ->즉 의존성이 높은 약인 거다.

-> Buspirone 은 5-HT1A partial agonist 이다.

-> 써서 재미보기 어려운 약이 buspirone 이다.

-> buspirone 은 단독으로 쓰기 보단 escitalopram 과 같이 써 주는 게 좋다.

-> BDZ를 빼고 이 두 가지를 쓸 수도 있긴 함.

-> buspirone을 남들이 괜히 안 쓰는 게 아니다.

antidepressants 는 대부분의 anxiety disorder 가 다 활용 가능함.

-> 특히 SSRI 가 상호작용도 적고 해서 선호된다.

[수면제]

-Process S와 Process C 이야기

: Process C 는 circadian, Process S 는 sleep pressure

-> 이 둘이 잘 맞아야 잠을 잘 수 있다.

-> 인간도 동물이라 circadian rhythm 자체가 해가 뜨면 깨어나고, 해가 지면 졸리게 되어 있다. 인간은 일단 기본적으로 주행성 동물이다. 해가 뜨면 눈에서 circadian clock인 SCN에서 melatonin 분비가 억제됨.

-> Process C에서 가장 중요한 기관은 SCN이고, 가장 중요한 물질은 melatonin 이다.

-> Process S에서 중요한 물질은 adenosine 이다. 이건 피로 물질이고, 커피와 관련됨.

Process C 는 melatonin 의 영향을 받는다. melatonin 은 sleep을 유발한다. 저녁에 빛이 안 들어오면 SCN에서 melatonin 분비가 늘어나고, 빛이 들어와서 망막 통해서 SCN이 자극되면 melatonin 분비가 억제됨.

-> 인간의 circadian rhythm 은 24시간이 아니라 24.5 시간 정도 된다.

-> 그럼에도 불구하고, 24시간을 유지할 수 있는 건 process C 가 매일 동조화가 돼서 그런 거다. 해를 보고 매일 reset을 하는 거다.

-> 24.5시간은 인간을 동굴에 집어 넣어 두고 계속 빛을 못 받게 해 본 거다. 그랬더니 30분씩 delay 가 되었다고 한다.

(좀 다른 이야기지만 대학생들이 밤에 새벽 2시에 잤다 2시 30분에 잤다 나중에는 아침 7시에 자고 오후에 일어나는 것도 좀 유사하다?)

process S 는 Sleep pressure다. 깰 때 최저치고, 잠들기 전에 최고치다. 일정 역치가 넘어야 수면 압력이 모인 거다. process C를 통해 melatonin 이 분비되고, process S 가 충분히 쌓여서 adenosine 이 올라가면 잠을 자는 거다.

-> process S와 C가 동조되는 건 저녁일 것이다. sleep pressure 도 정상적인 회사원이면 자연스럽게 쌓일 것이다.

-> insomnia 는 process C를 억지로 뒤틀어야 하는 직군인 교대 근무자에게 많이 발생함.

낮에 자고, 밤에 일하면 Sleep pressure도 꼬일 것이고, process C 도 반대가 될 것이다.

->　커피가 adenosine을 masking 해서 피로를 일시적으로 잊게 해 준다.

neurotransmitter 중

[1] stimulate 시키는 물질: dopamine, NE, orexin/hyporetin, glutamate, histamine, serotonin, acetylcholine

[2] inhibit 시키는 물질: Adenosine(피로물질), GABA, melatonin

-졸립게 하는 게 항 히스타민제: 히스타민은 stimulating 시키는 거다.

-acetylcholine 도 stimulating : nicotinic receptor 가 여기에 속하니 담배 피는 걸 떠올리면 된다.

-serotonin, NE, dopamine, acetylcholine 등은 stimulated vigilance를 담당한다. 그리고 히스타민은 calm wakefulness를 담당한다. [202page]

-> 히스타민은 tone을 담당함. anti-histamine은 졸리게 만들 수 밖에 없다. histamine 은 각성을 유발함.

modafinil 은 기면병에서 사용한다.

-> 이 약은 histamine 에 작용해서 높여준다. 그리고 orexin 도 올린다. dopamine 에도 작용한다.

-> orexin 의 다른 이름이 hypocretin 이다.

-> 기면병은 낮 시간에 극심한 졸림을 호소하며 발작적으로 잠을 자는 거다. 이 때 동반될 수 있는 증상이 catalepsy 다. catalepsy 는 orexin 결핍으로 인해 발생한다.

-> catalepsy 는 탄력발작이다.

: 탄력 발작이 있는 친구들은 orexin deficiency 가 있다고 해서 이 물질을 높여 줘야 하는데 이 때 modafinil을 사용한다.

-> 잔잔한 각성 시스템만 자극하는 게 아니다. 즉 histamine 만 높이는 게 아닌 것이다.

FDA에서 최근 승인 받은 약 중에 suvorexant 라는 약이 있다. 이 약이 orexin antagonist 이다. 2014년도에 승인 받은 최신 수면제다.

-> orexin 이 어떤 역할을 하는지 알면 orexin antagonist 이니 insomnia에서 쓰는 수면제임을 유추 가능하다. orexin이 stimulating effect 있으니 이걸 antagonist 하면 졸릴 것을 예측 가능함.

-> orexin receptor 는 OX1, OX2 두 가지가 있다. dual antagonist 라 해서 두 receptor를 다 antagonize 한다.

-> 미국에선 실제 쓰고 있고, 우리 나라도 조만간 올 수도 있다.

doxepin 인 TCA도 FDA 승인을 받은 수면제다. ->이 약은 항 히스타민 효과로 인해 수면제로 작용하는 거다.

-> TCA의 receptor profile 이 지저분한데 이 중에서 히스타민 receptor에 작용하는 효과가 수면제로 작용하게 만들어 주는 근거다.

melatonin 은 process C 에 중요한데 MT1, MT2 receptor가 중요하다. [알아야 한다]

-> MT1 이 SCN과 관련된 receptor다. 그래서 MT1 receptor가 활성화 되면 SCN을 inhibition 시켜서 졸리게 만든다.

-> MT2가 phase shift 에 관여한다.

-> MT1 에만 specific 한 약이 있고, MT2 에 까지도 dual 하게 작용하는 약도 있다.

-> agomelatine 등의 약들이 활발히 연구 중이다.

melatonin 제제의 장점은? [1]주간에 인지 기능 저하 등이 거의 없다. [2]수면제 하면 걱정하는 dependency 가 안 생긴다. ->이 말은 withdrawal Sx, tolerance 걱정이 거의 없다. 그래서 미국에선 OTC 로 팔고 있다. 그 만큼 안전하다는 거다.

-> 우리 나라에서는 의사 처방이 있어야 한다.

mirtazapine 도 불면증에서 졸림을 유발하는데 항 히스타민 효과를 이용하는 거다.

감기약 먹고 졸려 하는 사람들이 있는데 이것도 항 히스타민 효과를 이용하는 거다.

-> 미국약을 보면 데이퀼, 나잇퀼 등으로 낮에 먹는 안 졸린 약과 저녁에 먹는 졸린 약이 구분되어 있다. 저녁 약 먹으면 몽롱하고 졸림. diphenhydramine 같은 약이 대표적이다.

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

Ch4.

-약력학과 약동학은 살짝 알아두기

-CYP 450 이 가장 중요한 내용이다.

-수식들이 나오는데 이걸 하나하나 다 외울 필요는 없다.

-반감기가 4번 정도 지나면 plateau 에 도달함

-항우울제 중에서 SSRI 중에서 반감기가 가장 긴 건 뭘까? fluoxetine [이건 다시 찾아 봐야 함, 답이 틀렸을 수 있다.] (실제 fluoxetine 의 반감기가 24시간 정도 밖에 안 된다고 함)

-> 반감기가 길어서 Serotonin syndrome을 주의해야 한다.

-> 반감기가 길다는 건 rebound Sx 도 나올 수 있다 보니, fluoxetine 은 천천히 주면서 tapering out 시켜 주자.

-> 반감기가 3~4번 지나면 90% 정도에 도달하는데 이젠 어느 정도 약물 평형에 도달한다고 볼 수 있다.

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생체이용률, 초회 효과: 생리학 시간에 배웠던 내용들.

서방형 제제, 지속형 제제 등에 대해서도 가볍게 알아둘 것.

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CYP 450 -> CYP라고 약자를 많이 쓴다.

정신과에서는 3개만 알면 된다. 1A2, 3A4, 2D6 세 가지가 가장 중요하다.

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CYP 2D6가 일반적인 antipsychotics 들 거의 대부분을 대사시키는 효소다.

[board 시험에도 잘 나오는 문제]

CYP 1A2: clozapine, olanzapine 이 이 효소로 잘 대사된다.

CYP 3A4: quetiapine, ziprasidone 이 이 효소로 잘 대사된다.

(Main 으로 작용한다는 거지 다른 효소로도 대사가 되는 거다, 여러 가지 CYP enzyme 에 걸쳐 있다고 보면 된다.)

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-CYP 450은 간에 있는 효소들이고, 우리 몸에서 간이 주된 대사 통로다. 하수 처리 시설인 것이다. 하수 처리를 한 다음에 소변으로 배출이 된다. 간 기능 검사가 굉장히 중요한 이유다.

-> 초반에 간 기능, 신 기능은 잘 봐야 한다.

-> 약물 책들에 보면(Stahl's prescriber's guide), 간 기능 환자, 신 기능 환자에서 약을 쓸 때 주의점이 따로 나와 있다.

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간 기능이 좋지 않은 환자에서 주로 쓸 수 있는 antipsychotics: paliperidone, amisulpride

-> paliperidone : risperidone 의 대사체이다 보니, 이미 risperidone 이 간에 들어가 대사가 되면 그 활성 물질을 따로 합성한 물질이다. 이미 대사체 자체로 약을 만든 거라 간의 대사를 bypass하게 된다.

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대사체: Pristiq[Desvenlafaxine] 도 이런 대사체 약 중 하나다. [간 기능 저하 환자]

-> 간 기능 떨어져도 paliperidone 이 효과도 없는데 쓰긴 어렵다. 입원 상태면 LAB f/u 하면서 다른 약 써도 된다. 너무 rigid하게 접근할 건 없다.

-> hepatic failure까지 가면 당연히 약을 다 끊어야 하는 거고, 경도의 간 기능 저하면 위험을 감수할 만도 하고 말이다.

-> clozapine 같은 약들은 간 기능에 그렇게 큰 영향이 있는 약은 아닌데, 특정 환자에게 사용하다 hepatic failure 와서 transfer 하는 사례도 실제로 있다고 한다.

-> LAB f/u 은 꾸준히 하는 게 좋다.

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extensive metabolizer와 poor metabolizer 구분

->술도 일반적으로는 volume of distribution 이 넓을수록, 당연히 술을 잘 마실 수 밖에 없다. (술도 일종의 약물이라고 보면)

-> 혈액은 5~6L 정도 뿐인데, 그 중에 알코올이 얼마나 들어가느냐로 혈중 알코올 농도가 정해진다.

-> 그러나 poor metabolizer 면 예외 현상이 생길 것이다. [술 뿐 아니라 모든 약들에게도 다 적용된다.]

-> 덩치가 크다고 쎄게 약을 줬는데 생각보다 EPS가 너무 심하게 뜬다던지 하면 그 사람은 poor metabolizer 인 것이다.

-> 환자가 psychotic Sx 이 너무 심하고, agitation 이 너무 심하다던지, 자살 사고가 너무 심하다던지 하면 부작용을 생각해서 starting dose를 천천히 늘릴 수는 없다.

-> 입원 환자는 초반부터 약을 빡세게 때릴 필요도 있다.

-> manic Sx 이 방방 뜬 환자는 valproate 750mg 정도부터 시작하곤 함, 덩치가 크고 하면 1000mg를 바로 시작하는 경우도 있다. sedating effect 는 초기에는 치료에 도움이 되기도 한다.

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clozapine, olanzapine 쓰는 환자들이 heavy smoker 라면?

-> 담배가 CYP 1A2 에 미치는 영향은?

-> 담배가 CYP 1A2 의 작용을 촉진하는 inducer 이다. 그래서 약물의 체내 농도가 더 낮아진다. (촉진을 시키니까, extensive metabolizer처럼 대사가 더 빨라진다. 청소가 더 빨라지니 혈중 약물 농도가 빨리빨리 내려갈 것이다.)

-> 담배 많이 피는 환자는 이런 약들의 농도가 빨리 낮아지니 일반 환자보다 약을 더 많이 사용해야 한다.

-> 환자가 담배를 피는지 안 피는지가 이렇게 중요하다.

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schizophrenia 환자들이 사실 담배 많이 피고, 커피 많이 마시고, 설탕 중독 돼서 콜라 엄청 마시곤 한다. schizophrenia 환자 중에 중독 문제가 겹치는 경우가 많다.

-> schizophrenia 환자에서 중독이 comorbidity 가 잘 되는 이유는?

-> 이들은 dopamine blocking 이 되다 보니, dopamine seeking behavior 가 늘어나곤 함

-> 설탕이든 뭐든 중독이 되면 dopamine 이 나온다. (nucleus accumbens에서 dopamine 이 나오니)

-> 이걸 찾아 보기 위해서라도 흡연력을 물어 보는 게 중요함.

-> schizophrenia 환자에서도 알코올, 흡연 등을 물어 보는 게 좋다.

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-CYP 1A2, 3A4 정도 외우고, 나머지는 2D6를 통해 주로 대사된다고 간주해도 크게 틀리진 않을 것이다.

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-농도 측정을 해야 하는데, 농도 측정은 치료적 농도, 독성 농도 간의 차이가 좁은 약물에서 유효하다. (therapeutic index(window))

-> 치료 영역이 좁다는 건 조금만 기준을 넘어서면 부작용이 발생한다는 거다.

-> 그 중에서 가장 주의해서 써야 하는 약은? lithium

-> clozapine 은 serious side effect 인 SSE를 주의해야 한다. (임상 연구 시 약어로 많이 씀), 혈중 약물 농도를 검사를 하진 않는다. 이 약이 therapeutic index 가 좁다고 말하진 않는다.

-> 혈중 약물 농도를 넘어서면, 거의 100% 환자가 side effect 가 심각하게 생길 때 쓰는 거고, clozapine 은 agranulocytosis 나 seizure처럼 심한 S/E가 임의적으로 발생은 가능해도 치료적 농도와 큰 연관은 없을 수 있다. seizure 몇 번 경험하면 clozapine 쓸 때 valproate을 같이 adding 해서 주기도 한다. (clozapine 증량하면서 valproate 써 주는 거다)

-> 그러면 확실히 seizure 는 안 생긴다고 함

-> valproate 도 혈액학적 부작용이 날 수 있는 약이다. 이건 이 약을 써서 난다기 보다는 날 사람은 나는 거다. CBC를 계속 f/u 하는 수 밖에 없다.

-> lithium 은 therapeutic index를 반드시 지켜 줘야 하는 약이고 1.2 이상이면 위험하다고 본다. (보통 0.8~1.2 정도 잡는다. valproate 은 80~120 정도로 잡고 말이다)

-> 이 정도 약물 농도면 치료적으로 잘 가고 있다고 볼 수 있다.

-> 이 약물 농도를 maintanence 때 꼭 지킬 필요는 없고, acute phase 때 주로 활용하는 기준이다.

-> serum lithium, valproate level을 주기적으로 체크해 줘야 하지만 약을 쓴 지 3일 정도 밖에 안 되었는데 쓰는 건 큰 의미가 없다. 나중에 1주일 지나고 체크해 주는 게 좋다.

-> 그 주기는 사실, 환자마다 다르게 접근해야 함. lithium 쓴 환자가 side effect 가 나서 tremor, agitation, ataxia 가 심하게 오면, 뭔가 불안하다. 이럴 땐 방어적으로 저녁약을 hold 하던지, 바로 N/S 1L 이상 loading 해서 농도를 줄이는 방법도 있다.

-> 만약에 환자가 lithium을 몇 알 씩 먹어서 ataxia 가 왔다고 하면 level 체크할 시간이 없으니 빨리 transfer 해야 함

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보통 정신과 약 하면 드라마에선 잘 모르니까 suicidal attempt 할 때 정신과 약 모와서 먹는 걸 보여 주는데 zolpidem 같은 경우는 굉장히 안전한 약이라서 respiratory failure 도 거의 없고, 대학병원 응급실에선 50~60알 먹고 와도 죽은 사람이 통 없다.

-> 논문을 보면 zolpidem을 잔뜩 먹으면 졸려서 자 버려서 자살을 못 한다는 말이 있다.

-> BDZ 도 사실 안전한 약이다. 어쨌든 respiratory 억제 효과로 인해 위험할 수도 있는데 이로 인한 사망 까지 가는 건 거의 보기 어렵다.

-> TCA 과다 복용으로 사망까지 가기도 함. [아미트립틸린은 몇 십알 먹으면 cardiac arrest 가 와서 위험할 수 있다. -> 두 명 정도 사망 케이스를 보시기도 함]

(그러나 요즘은 그런 사람들도 많이 살린다)

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->drug intoxication 으로 사망하는 경우를 보기는 참 어렵다.

->그러나 lithium 은 과량 복용시 굉장히 위험할 수 있긴 하다.

->valproate 는 공격적으로 쓰곤 한다. 방방 뜨고, 심한 상태의 환자에겐 강하게 때려 부을 수 있다. lithium 은 1.5 나오면 위험해 보이지만 valproate 는 150나와도 크게 걱정 안 해도 된다. 저녁 약 한번 hold 하고 NS를 달아 주면 그 다음 날 재면 level이 100 이하로 내려가곤 한다.

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depakote를 쓸 때 임상적으로 걱정해야 하는 S/E는?

-> leukopenia를 조심해야 한다.

-> 혈액학적 부작용이 가장 serious S/E 중 하나다.

-> hepatotoxicity 도 걱정해야 할 환자들이 있다. valproate 쓰고 LFT 가 확 오르는 환자들도 있긴 하다.

-> valproate 도 피부과 적 S/E를 조심하긴 해야 한다. lamotrigine 이 스티븐-존스-증후군을 일으킬 수 있어 Fetal 하긴 하다. 그러나 rash 가 SJS 로까지 진행되는 걸 보는 건 쉽지 않다. lamotrigine 은 쓰면 rash 자체는 흔히 생기곤 한다.

-> 탈모도 있긴 하다. (의사가 걱정할 건 아니지만, 환자들에겐 중요한 부작용이 될 수 있다)

-> 탈모가 있다 해서 lithium을 쓰자니 찝찝하고, carbamazepine 으로 가야 할 텐데..

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(clozapine, lithium, lamotrigine 등만 좀 조심하고, 나머지 약들은 크게 걱정 안 해도 된다.)

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-> TCA 만큼 효과 좋고, 부작용 적은 SSRI 가 있다 보니 TCA를 요즘 쓸 일은 많진 않다.

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

[dopamine]

dopamine의 기능: 보상체계, will system, 주의력 등..

-> 보상체계와 관련이 있는 대표적인 정신과적 질환은? addiction [다른 질환도 다 연관되어 있음]

-> nucleus accumbens (NA) 가 Reward system, addiction 과 관련됨.

->　특정 행동을 했을 때 엄청난 보상을 받으면 나도 모르게 그 행동을 하게 된다.

-> 중독까지는 아니어도 징크스 같은 게 있을 것이다. 만약 내가 오른쪽으로 세 바퀴 돌았는데 주식 대박이 났다면, 말이 안 된다 생각되도 그 행동을 할 수 있다.

-> 대표적인 게 행위 중독 같은 거다. 내가 강원랜드 갔는데 초심자 행운으로 대박이 터졌다. 그 때 Nucleus accumbens 의 dopamine shower 라고 하는데 이 희열을 느끼고 나면 이걸 다시 맛보기 위해 계속 그 행위를 할 것이다.

(도박 중독자들이 도박의 위험성을 몰라서 도박을 못 끊는 게 아니다. 이건 비전문가들의 생각이다. 다른 행위 중독들도 이성적으로 그게 문제인지는 안다.)

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nicotine 중독과 다른 행위 중독이 같은 기전임을 깨달아야 경각심을 생길 것이다.

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: 결국 모두 dopamine seeking behavior 이며, 어떤 것에 꽃혀 있느냐의 차이일 뿐이다.

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중독의 취약성 개념으로 따지면, 한가지 중독에 취약하면 다른 중독에도 취약할 가능성이 높다. [ex) 도박 중독자가 알코올 중독자가 되기도 하고 말이다.]

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의욕 체계(will system): schizophrenia에서 anhedonia, avolition 의 증상이 나타나는 경우, 이게 dopamine 이 limbic system 에서만 줄여주면 좋은데 frontal lobe처럼 멀쩡한 곳의 dopamine system 까지 조져 놓으니, cognition 이 떨어지고 avolition(무의욕증)이 찾아오는 것이다.

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amphetamine : dopamine 늘리는 물질 [추후에 다시 다뤄 보자.]

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NE: dopamine에서 DBH 라는 효소에 의해 합성된다.

: DBH 의 약자는? Dopamine-beta-hydroxylase 임.

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[NE]

NE 에서는 locus ceruleus 가 상수원이다. (대표적 핵)

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NE의 기능: arousal(각성), 공포반응, 스트레스 관련

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attention 과 concentration 의 차이는? attention 은 순간 주의를 끄는 것, concentration 은 주의를 유지하는 것

-> NE는 concentration 과 더욱 관련되어 있다.[sustained attention]

-> NE도 attention 과도 관련이 있긴 함.

attention 이 sustain 되니까 초기에 주면 arousal 이 되는 것이다.

순간적으로 attention 도 중요하지만 attention을 sustain 하는 것도 어렵다. ADHD 환자들은 순간 attention 은 되는데 이게 sustain 이 잘 안 된다.

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serotonin

-> 수용체가 14개나 된다.

-> 7군이다. 1,2,3,4,5,6,7 까지 있는 것이다.

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5-HT1,2,3 정도만 알아두면 된다.

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5-HT1R: 불안, 우울, 알콜리즘, 공격성 등....

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5-HT1A Receptor 의 agonist 가 buspirone 이다.

-> buspirone 의 약품명: 부스파

-> 물약 느낌이라고 한다. [효과가 별로 좋진 않다고 함]

-> 항불안제로 보통 사용한다. 항우울제로 쓰기 보다는 말이다.

-> 외래에서 환자의 Anxiety 가 너무 심하면 BDZ 깔아주고, 호전시 BDZ는 D/C하고 buspirone 이나 SSRI 살짝 유지해 줄 수도 있다.

: 이 약을 Main 으로 쓰기에는 좀 부족하다고 함.

-> mild 한 증상 호소시 약 먹기 싫다 할 때, 부작용도 적으니 한번쯤 써볼만 하다.

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5-HT2A Receptor 가 중요함: SGA 또는 AAP 가 이 receptor를 차단한다.

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SGA(Second generation antipsychotics)라고 불리는 이유는? 4가지 정도 되는 듯?

[1] D2 receptor 차단 외에 5-HT2A 등 다른 receptor를 block 해서 우회적으로 dopamine을 차단시켜서

[2] partial agonist 로 작용할 수 있어서 (예전에는 무조건 D2 blocking 이 목적이었는데 aripiprazole 가 나오면서 dopamine을 마냥 차단하는 게 아니라, dopamine이 많은 곳에선 차단하고, 적은 곳에선 agonism을 보이는 이상적인 약이 개발됨)

: partial agonism 이 가능하다면, frontal lobe에서의 인지기능 저하도 막을 것이고 이론적으로는 완벽하다. 그러나 현실에선 그 만큼 효과가 있진 않지만 aripiprazole 도 꽤나 좋은 약이다. 실제로 많이 사용하고 말이다.

[3] 다른 이유들도 찾아보기

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5-HT 2A Receptor: SGA는 antagonist 로 작용한다.

-> 항우울작용에도 중요한 부위로 알려져 있는 부위다.

-> 그래서 MDD 환자에서도 SGA를 adding 하는 게 많은 연구가 있었고 긍정적인 연구 결과도 있다. bipolar 환자나 bipolar depression 등에서도 쓰고 말이다.

-> MDD인데도 aripiprazole을 5~10mg 정도 저용량 adding을 쓰고 있음.

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5-HT 3 Receptor : antagonist 가 항구토 효과가 있다.

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agonist 인지 antagonist 인지 헷갈리니 입에 잘 발라 두고, antagonist=blocker 라고 부르는 게 더 편할 수도 있다.

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5-HT2C Receptor: 식욕과 관련됨, 많은 정신과약이 살이 찌는데 그 기전에 있어서 몇 가지 의심되는 Receptor 가 있는데 Serotonin 계열에선 5-HT2C receptor, histamine 계열의 receptor 도 연관이 되어 있다. 그 이외에도 다른 receptor 가 관여함.

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serotonin 의 기능: 충동적이고 잔인한 형태의 자살 기도자들에서 5-HIAA 농도가 낮다고 함.

-> 5-HIAA 가 낮다는 건 serotonin 도 낮다고 이해하면 된다.

-> 분해되는 속도는 일정하다고 외워 두면 된다.

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pineal gland에서 신호 보내는 게 SCN 이다. suprachiasmatic nucleus 이다.

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SAD, jet leg 와 관련 있는 게 melatonin 이다. jet leg 일 때 melatonin 제제가 효과가 좋다

-> melatonin 제제가 우리 나라에선 의사 처방이 필수지만, 미국에선 OTC(over-the-counter) 로 판다.

-> melatonin 제제가 수면제 중에서 사실은 sleep induction effect 는 BDZ 등 보다 약하다.

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그러나 다른 수면제제들이 서파 수면을 많이 줄인다.

-> non-REM에서 3,4 단계가 깊은 잠이고, 1,2단계는 눈 감고 자고는 있지만 설잠을 자는 거라 주변에서 웅성 거리면 그게 인지되는 수준이다.(그게 인지되어도 자는 거긴 하다)

-> BDZ를 tapering 해야 하는 이유는? 일단 sleep induction 이 중요하니 시켜는 주는데, BDZ나 알코올 등은 3,4단계 수면을 줄여 버린다. 잠은 6~7시간 자도 술 먹고 자면 다음 날 피곤하다. 서파 수면이 떨어지고, 1~2단계 수면이 늘어나므로 sleep quality 가 저하되어 버린다. 이게 저하되면 sleep fragmentation 이 일어나 하룻밤에도 여러 번 깬다. 본인이 깬 걸 잘 인지는 못할 수 있다. 금방 다시 잠들기 때문에...

-> 수면다원검사 시 중간 중간 각성파가 나오는 것을 확인 가능하다.

-> BDZ 같은 경우는, 좀 strategic 하게 써서 tapering out 하는 계획 세우고 사용하는 게 좋다.

-> triazolam 이나 라제팜 같은 BDZ를 막 사용하는 우를 범하지 말자.

-> 나중에는 이 약에 쩔어서 불면에 시달리기도 한다.

-> 이 불면증을 고치려면 약을 역설적으로 줄여야 한다. [이들이 말하는 불면이 수면 시간이 6~7시간이 안 돼서 잠 못잤다고 말하는 것이 아닐 수 있다. 대부분 BDZ dependence 있는 환자들은 총량은 충분한데 수면의 질이 떨어져 있을 가능성이 많다.]

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나중에 insomnia 환자들과 대면해 보면 알겠지만 굉장히 anxious 하고 agitation 도 심하다.

-> 약 늘려주는 버릇 들이면 안 된다.

-> 몇 시간 걸려도 실갱이 해서 막아줘야 한다.

-> 한번 약 더 줘 버리면 나중에는 더 오랜 시간 실갱이를 해야 한다.

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[acetylcholine]

-담창구의 전방 내측에 위치한 메이너트(Meynert) 핵에 이 핵이 존재함

->안 쪽에서 바깥 쪽의 cerebral cortex 로 projection 함.

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acetylcholine esterase 에 의해 분해가 된다.

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AchEI를 사용하면 acetylcholine 이 증가할 것이다.

-> 이게 치매 치료약이다.

-> 대표적인 성분명: donepezil , 상품명: 아리셉트(original)

-> 아리셉트 말고 Memantine, rivastigmine 등 다른 약제도 존재함.

: memantine 은 NMDA receptor antagonist 임. -> partial antagonist 임.

: rivastigmine 은 어떤 효과를 추가한 것일까? 알아보도록 하자.

[220page에 치매 약 관련 내용이 있음]

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NMDA 는 receptor 이름이고, NT는 glutamate 이다.

-> glutamate 는 excitatory 작용을 한다.

-> glutamate 가 과활성되면?

-> glutamate 과 관련된 이온은? Ca2+ 다. glutamate 이 붙으면 Ca2+ channel 이 열린다. NMDA receptor 는 hippocampus에서 무슨 일을 할까? 단기 기억을 장기 기억으로 바꿔 준다. -> long-term potentiation(LTP)을 시켜 주는 거다.

-> LTP 는 중요한 개념이다.

-> working memory 는 short-term memory 며 DLPFC에서 관장한다.(Dorsolateral prefrontal cortex)

-> 47page와 50page를 함께 보자.

-> 브로드만 영역 46번이 DLPFC(등가쪽 전전두연합피질) 이다.

(학회에서 이 영역에 대해 소개를 자주 해 줄 것이다.)

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정신과 영역에서 뇌를 다룰 때 basal ganglia, DLPFC, limbic system, OFC 정도는 위치를 알아둬야 함.

working memory 는 short-term memory 의 다른 말이다. DLPFC에서 가지고 있는 거다. 10초 좀 넘게 그 기억을 가지고 있는 거다. 시각적, 청각적 정보로 그 기억을 가지고 있는 거다. 내가 어떤 물체를 보면 그 잔상이 10초 좀 넘게 DLPFC 에 남아 있거나, 전화번호를 쭉 말해 주면 그걸 상대방이 입으로 되뇌이건, 속으로 되뇌이건 그게 working memory 로 남는거다. sustaining 이 잘 되면 DLPFC 가 잘 기능하고 있는 거다.

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DLPFC에서 working memory를 가지고 있는데 이걸 장기 기억으로 넘기는 게 공부다.

-> 이게 장기기억으로 넘어가려면 의미 부여를 해야 한다.

-> 내가 의미를 부여하거나 감정과 연관되어 있으면 머리에 저장이 잘 된다.

-> hippocampus 와 amygdala 가 거의 붙어 있는 이유다. hippocampus 가 LTP를 일으키는 부위이고,(단기 기억을 장기 기억으로 넘기는 과정이 LTP다) 이 때 중요한 NT가 glutamate 이고, 이 때 중요한 receptor 가 NMDA receptor 이다.

-> 이런 역할을 하는데 glutamate가 과활성되면 excitotoxicity 가 있다.

-> Ca2+ ion 자체가 세포에 독성이 있다. 이게 너무 과다하게 열려서 칼슘 이온이 너무 많이 들어오면, NOS가 활성이 되어서 NO가 생성되고 세포가 결국 apoptosis 가 일어나는 것이다.

-> 치매 환자는 세포가 죽으면 안 되므로 NMDA receptor antagonist를 써야 한다.

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acetylcholine receptor

:[1] nicotinic receptor: excitation을 시켜 준다. 그래서 담배를 피는 거다. 담배 피면서 몽롱하려고 피는 게 아니라, 각성 효과 노리고 피는 거다.

-> 결국 그 효과는 중독자가 아닌 사람한테만 효과가 있고 이미 내성이 생겨 버리면, excitation 시키는 효과는 없고, 이 물질이 안 들어오면 agitation 이 생기고 anxiety 가 생긴다.

-> 담배 펴서 행복하고 집중이 잘 된다고 하는데 그게 처음에는 맞는 말일 것이다. dopamine 도 뿜어 주고 말이다. 초기에는 집중력도 늘려 주지만 하루에 2갑씩 피는 중독자가 되면, pleasurable 한 effect는 없고 withdrawal effect를 막기 위한 단계에 진입한 거다.

-> 담배를 안 피면 불행하니까 그냥 피는 단계인 것이다.

-> alpha4-beta2 receptor 는 중요하다.

-> 이 receptor 의 partial agonist 는? 성분명:varenicline (상품명:챔픽스) 다.

-> FDA 공인 받은 약이니 알아둬야 한다. 담배 끊는 약이다.

-> FDA는 굉장히 보수적인 단체라서 여기서 공인 받은 거면 효과가 상당히 좋은 거다.

-> 효과 좋은 약도 FDA 공인 못 받는 경우도 많기 때문이다.

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alpha4-beta2 partial agonist : 이게 nicotine 붙는 위치에 같이 붙어 경쟁적 저해를 한다. 담배맛도 떨구고, 담배 갈망도 줄여 준다.

-> nicotinic receptor 에 nicotine 과 동일한 부위에 작용하는데 어떻게 담배를 끊지?

-> 금단을 막아 주는데, 이 약에는 중독되진 않을까?

-> 담배도 타르 때문에 중독되는 게 아니라 니코틴 때문에 중독되는 거다. 바레니클린 중독이 안 되는 근거는 뭘까?

-> nicotine 보단 활성을 덜 시켜 주고, 더 길게 시켜 준다. 즉 넓고 얇게 활성 시켜 주는 거다. 중독성이 담배만큼 강하진 않고 말이다. 담배는 생리학적으로 2시간에 한번씩은 피워야 갈망이 안 생기게 setting되어 있는데 바레니클린은 2시간마다 안 먹고 더 긴 주기로 먹어도 되고, 중독성도 담배보다 약해서 약리학적으로 담배 끊기 좋은 약이다.

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choline 이 REM 수면 조절, 기억, 학습에 관여함.

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치명적 유기 인산제제: 농약(대표적인 게 치사율99%에 달하는 그라목손)-> 퇴출됨

-> 농약이 어떻게 농약인 걸까? acetylcholine 이 머리에서 쓸 때는 기억, 학습에 작용한다.[nicotinic receptor에서], muscarinic receptor 에 작용하면 NMJ 에 많다. 즉 운동에 관여하는 거다.(Neuromuscular junction), 즉 곤충들의 NMJ를 점령해 버려서 placcid paralysis를 일으키며 죽는 것이다. 해충에겐 강한 독성을 보이지만 인간도 많이 먹으면 NMJ를 마비 시킬 수 있다. 그라목손은 폐를 섬유화 시킨다. 폐가 자발적으로 움직여야 하는데 paralysis 되어서 죽는 거다. 호흡 곤란으로 사람도 죽는다.

-> 일본의 사린 가스도 유기 인산 제제다. 이게 독성 보이는 부위가 NMJ 이다.

-> muscle paralysis 일으키는 것.

-> cholinergic crisis 이다. 기억장애, 착란, 환각, 지남력 장애 등의 증상을 보일 수 있다.

-> 가역적으로 차단되면 괜찮은데, 치명적 유기인산제제는 비가역적일 수도 있다.

-> 농약 먹은 사람들에게 주는 것: atropine 이다. (muscarinic receptor antagonist임)

-> cholinergic crisis 가 choline 계열이 늘어나 있는 거라 anti-muscarinic 약 써서 더 붙는 걸 막아 줘야 한다.

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muscarinic receptor 는 타액분비, 땀 분비, 축동, 호흡 곤란, 복통, 설사, 현기를 유발함

-> 온 몸에서 물이 나오게 만든다.

-> anti-cholinergic effect 보이는 약이 더 정확하게는 anti-muscarinic effect 인 것이다. 몸에서 물이 나오는 걸 다 말려 버리는 거다. dry mouth(물 가지고 다니면 입 축이기-> 너무 많이 마시면 hyponatremia 오니 조심), blurred vision(시야 흐린 이유가 눈에서 물이 말라서-> 안약 줘야 함), constipation 도 유발된다.

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receptor에 대한 개념이 있으면 약들이 무슨 receptor를 점유하는지를 보면 이해가 빨라짐.

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[BDZ]

보통 4가지 효과를 보임 [1] 진정 효과(sedating effect) [2] 항경련작용(anti-convulsant effect) [3] 항불안 작용(anxiolytic effect) [4] 근육이완효과(muscle relaxation effect)

-> seizure 환자에게 이 약 쓰면 “왜 나한테 수면제 줘요? 난 잘 자는데?” 라고 말하면 이걸 알고 설명해 줘야 한다. [valproate 만 써서 seizure가 잘 안 잡히면 ativan을 좀 깔아주기도 하니까...]

-> (다섯번째 효과)[5] 기억력 장애도 일으키므로 낮에는 BDZ를 잘 안 주는 게 좋다.

-> GABA-A receptor 에 작용한다.

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alpha와 beta 소단위 사이에 GABA가 붙는 binding site가 있다.

alpha 와 gamma 소단위 사이에 BDZ가 붙는 binding site가 있다.

-> BDZ는 약리학적으로 positive allosteric modulation(PAM)이라 부른다.

-> BDZ가 PAM이라 불리는데 그 이유가 chloride ion 이 가운데로 드나드는데 GABA가 안 붙어 있으면 이 channel 이 아얘 닫혀서 안 열린다. chloride- 는 inhibitory 기능이 있다.

-> Cl- ion 이 평상시 GABA 붙어 있으면 BDZ가 없어도 들락날락 한다. 그런데 GABA가 안 붙어 있으면 Cl- ion channel 은 아얘 닫혀서 작동을 안 한다.

-> GABA가 붙어 있는 상태에선 BDZ가 붙으면 Cl- ion channel 이 열려 폭발적으로 유입이 된다. 그렇다고 BDZ만 붙으면 아무 소용 없다.

[이는 마치 co-enzyme 과 같은 거다. 이 자체는 enzyme 역할을 못해도 enzyme 의 역할을 증폭시켜 주는 기능을 하는 거다. BDZ는 GABA의 co-enzyme 과 같은 거다. 이게 enzyme 이 아니니 co-enzyme 이라고 부르진 않는다.]

-> negative allosteric modulation 이 따로 존재하는지는 잘 모르겠다.

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결론: 결국 BDZ가 붙으면 GABA의 Cl- ion channel을 여는 능력을 증폭시켜 줘서 inhibition을 훨씬 많이 시켜 준다.

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[35page]

diazepam, clonazepam, triazolam : 중독이 많이 되는 대표적 BDZ이다.

-> 수용체 모두와 친화력이 높다.

-> 수면제로 쓸 때는 alpha-1 subunit 에 작용하길 원하는 거다. 이게 진정 효과, 항경련 작용, 기억작용과 관련되어 있으므로..... 이 alpha-1 subunit 에만 작용하는 게 졸피뎀(zolpidem)이다. 이런 z로 시작하는 약이 z-drug 이다.

-> 이런 z-drug 는 GABA-A receptor 중에서도 alpha-1 에 조금 더 특화된 약들이다.

-> 이들은 근육이완효과, 항불안효과와는 거리가 멀다.

-> zolpidem 이야말로 순수 수면제다. 이걸 항불안 효과 노리면서 쓰진 않는다.

-> lorazepam 은 수면제로 썼는지, 다른 효과를 노리고 썼는지 면밀히 살펴야 한다.

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길항제(antagonist) 와 역 효현제(inverse agonist) 의 차이는?

BDZ 의 antagonist 는 flumazenil 이고, inverse agonist 는 beta-carboline 이다.

-> flumazenil : 이미 멀리 가버린 작용을 다시 0 로 만들어 주지 - 로 가진 않는다.

-> beta-carboline : - 효과를 일으켜 버리는 거다.

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flumazenil 은 BDZ의 독성을 줄이는 것으로 BDZ 의 농도를 줄여 줌. beta-carboline 은 BDZ와 반대로 오히려 불안을 야기시키는 약이다. 이건 불안을 일으키는 약인 것이다.

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Oxytocin 은 personality 에도 영향을 미치고 attachment(애착)과 연관이 깊다

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

[임상 신경정신약물학]-제 2판-

Ch1~3 스터디

[1장]

항우울제: TCA가 먼저 개발됨

항정신병약물: 성분명과 상품명, 등가용량 등에 대해 인계되고 있는 자료를 다음 시간에 가져와 달라고 하심.

paliperidone : risperidone 1mg 와 비교시 등가 용량을 적용해 보면?

-> 선생님 때는 2.5mg 정도로 소개되었다 함.

-> 학회에서는 3:1 정도로 본다고 함.

-> paliperidone 3mg 는 risperidone 1mg 정도와 같이 본다고 함.

여리여리한 여자는 paliperidone 3mg, fully psychotic 하면 바로 6mg부터 start 함.

-> risperidone 은 안 심하면 1mg 로 start, 심하면 2mg

-> 덩치, 체구에 따라서 달라지며, 외래 base에서는 좀 더 조심하곤 함.

-> 입원 base에서는 좀 더 높게 시작하기도 하는데 risperidone을 너무 높은 용량으로 start 하는 건 부담 된다고 함.

-> risperidone을 높게 시작하면 EPS 등의 S/E가 부담스러우므로 Benztropine을 0.5~1mg 정도 깔아주는 것도 하나의 방법이다. 초기에 slurred speech나 tremor 등 부작용 뜨면 환자의 복약 compliance가 현저히 떨어질 수 있음.

olanzapine 은 risperidone 1mg 와 비교했을 때 4mg 정도가 등가 용량이라고 함[탈봇]

등가용량이 계산이 되어야 쓰던 약을 다른 약으로 바꿀 때 원활한 switching이 가능하다.

-> Ex) risperidone 쓰다가 akathisia 나 prolactinemia 가 심해져서 aripiprazole로 바꾸려고 할 때 라든지..

-> Polypharmacy 할 때 AAP 3~4개 먹고 있으면, risperidone 하나로 치환 시 어느 정도 역가가 나오는지를 계산해 내야 유용할 것이다.

[2장]

synaptic vesicle 이 axon terminal에서 fusion 되어서 NT 들이 synaptic cleft 로 흘러 나오고, 이게 다시 dendrite 의 receptor 에 붙어서 post-synaptic receptor 에 작용하거나 pre-synaptic autoreceptor 에 작용해서 negative feedback을 먹인다든지....

[상식적 지식]

-> sodium ion(Na+) 은 excitatory 한 전기적 신호를 유발함. [E P S P]

->　chloride ion(Cl-) 이 inhibitory 한 전기적 신호를 유발함. [I P S P]

(참고: Cl- ion 은 BDZ 관련 논의할 때 GABA-A receptor 관련 내용에서 다시 다룰 것임)

[1]ionotropic receptor 와 [2]G-protein coupled receptor 의 차이점은?

-> [1]은 receptor 에 결합하면 바로 ion 통로가 열려서 신호 전달이 빠르게 일어나고, [2]는 seven transmembrane domain 이 있어서 신호 전달에 시간이 오래 걸린다.

ionotropic receptor 중 우리가 알아야 할 것은?

-> GABA-A,C receptor, nicotinic receptor, 5-HT3 receptor

acetylcholine receptor 의 두 종류: nicotinic, muscarinic receptor

5-HT3 receptor blocker -> anti-emetic effect : ex) ondansetron

G-protein coupled receptor

->GABA-B receptor , muscarinic receptor

[3]tyrosine kinase receptor : 이름 정도는 알아 두기, 논문 읽을 때 가끔 약자는 알아 두기

-> t r k 중 BDNF 는 알아두면 좋다. BDNF 감소와 우울증과의 연관관계 등도 연구가 많이 되고 있음.

-> serotonin 이나 NE, Dopamine 만 가지고 정신질환 치료를 시도했으나 잘 안 되니까 이 물질, 저 물질 다 건드려 보는 거다.

-> BDNF 가지고도 연구가 hot 했다. 이걸로도 약이 만들어 지고 있는지는 모르겠음.

-> 학회 가면 다른 Growth factor 논의는 적은데 BDNF, NGF 는 가끔 논의가 된다고 함.

우리가 많이 사용하는 NT 는 어떤 계열이 있는가?

[1] monoamine 계열 [2] 아미노산 계열

-monoamine 계열의 종류: [1] 카테콜아민(catecholamine) 계열 [2] 인돌아민(indolamine) 계열

-> 카테콜아민 계열: dopamine, NE, epinephrine

(epinephrine 은 adrenal gland에서 생성되니, brain 공부할 때는 중요도가 떨어짐)

: 전구체 tyrosine

-> 인돌아민 계열: Serotonin, melatonin

: 전구체 tryptophan

-melatonin 은 pineal gland에서 형성된다. melatonin 은 circardian rhythm을 조절함.

-melatonin 이 많이 분비되면 수면을 더 잘 이룰 수 있다.

-> 망막을 통해 햇빛이 전달되면 빛을 뇌의 SCN(suprachiasmatic nucleus)이 자극함. 여기를 통해서 pineal gland를 자극해서 melatonin 의 분비를 억제한다.

-> 햇빛을 보면 melatonin 이 억제 되어 잠이 깬다. 이게 circadian rhythm 의 시작이다. 날이 어두워 지면 SCN 자극이 안 되고 pineal gland에서 melatonin 이 분비되어 슬슬 졸립기 시작한다. 일반적으로는 일몰 이후 2시간 지나면 melatonin 이 분비된다 하는데, 현대는 빛 공해가 너무 심해서 큰 의미가 없다. 빛 중에도 blue ray 가 수면 장애를 잘 일으킨다.

(좋은 헨드폰은 blue ray를 filtering 시킬 수가 있다.)

-> 빛의 여러 영역 중에서 blue ray 는 단파에 속한다. 장파는 적색 계열임.

-> 단파 영역인 blue ray 가 melatonin 분비를 많이 억제 시킨다.

-> 수면 위생 교육 시 헨드폰, TV 등은 왠만하면 잠자리에서 안 보는 게 좋다고 하는 이유고, 꼭 써야 하면 blue ray filter 사용하는 게 좋다.

tryptophan 이 serotonin , melatonin 이 된다.

-> 요즘은 상식적으로 트립토판을 다 알고 있다.

-> serotonin 은 MAO 에 의해서 대사가 된다.

MAO: monoamine oxidase 이고, MAO-I 는 항우울제로 사용된다.

-> Monoamine oxidase 가 serotonin을 분해하므로 MAO-I 가 serotonin 의 분해를 막는 약이고, serotonin 의 농도를 높이므로 항우울 효과가 있는 거다.

[MAO-I 는 부작용이 많아서 요즘은 잘 안 쓴다, 가르치는 선생님도 한번도 안 써 봤다고 함]

-> MAO-I 는 serotonin 계열 약과 함께 쓰면 안 되는 이유: serotonin syndrome 이 유발될 수 있다.[serotonin을 분해하는 출구를 막아 놓고, 방 안에 serotonin 제제를 밀어 넣으면 serotonin 용량이 확 올라가 버려서 문제가 생기는 것이다.]

-> MAO 는 serotonin level을 낮춰 주는 효소인 것이다.

COMT=catechol-o-methyl-transferase

-> COMT 는 L-dopa 나 dopamine에 작용해서 대사를 시켜 주는 효소임

-> 대사 시킨다는 건 NT를 죽이는 효소라고 보면 된다.

-> 즉 dopamine level을 낮춰 주는 효소인 것이다.

의문점: dopamine 과 serotonin level 은 측정이 어려우니 HVA, 5-HIAA level을 대신 측정하곤 하는데, HVA, 5-HIAA level 이 높게 나오면 dopamine, serotonin level이 높다고 볼 수 있을까? 답: 높다고 보는 거다.

-> 대사 물질이 많이 나오면 초기 dopamine, serotonin 이 더 낮아지진 않을지 의문이 생길 수 있으나 그렇진 않다고 함.

[Table1](26page)에 나온 receptor 중에 알아 둬야 할 것은 선별해서 알아두기

[현재도 미지의 영역이긴 함] (이 정도는 알아두기)

-> dopamine:D1, D2

-> alpha1 receptor

-> serotonin: 5-HT1A,2A,3 정도 알아두기

-> nicotinic receptor 알아두기, muscarinic receptor 중 M1 정도는 알아두기[anti-cholinergic effect 있는 receptor만 알아두기]

-> histamine : H1

-> GABA : GABA-A

-> Glutamate: NMDA receptor

[그림2.19] 참고하기

-> dopamine의 대표적 nucleus 2가지: [1] substantia nigra(SN) [2] ventral tegmental area[VTA]

: 생각이 잘 안 나면 Dopamine pathway를 떠올려 보면 유추하기가 쉽다.

: VTA는 pons 가 아니라 midbrain 쪽에 존재한다.

:　A nuclei 가 카테콜아민 계열 핵

-그림에서 A10=VTA이다.

-> midbrain 에만 걸쳐 있는 작은 영역이다.

substantia nigra 와 연결된 pathway: nigrostriatal pathway 고, EPS Sx 일으키고 운동과 비교적 관련이 있다.

mesolimbic pathway: 환청, 감정 관련

mesocortical pathway: 인지기능과 관련

-> dopamine 의 역할이 아주 다양하고, 중요함을 알 수 있다.

serotonin nucleus: raphe nuclei 다.

-> 위, 아래로 길게 뻗어 있다. medulla-pons-midbrain 전체에 걸쳐 있는 핵이다.

NE 의 대표적 nucleus 는? locus ceruleus 다.

-> pons level 에 위치한다.

basal ganglia 의 구성요소

-> putamen, caudate, amygdala, GP(Globus pallidus):비유 하자면 양머리 안 쪽 구조물

-> putamen: 콩나물 대가리, caudate: 콩나물 꼬리

-> GP 안에 thalamus 가 존재한다.

putamen+caudate+amygdala=striatum

acetylcholine 에 GP가 등장한다.

-> acetylcholine 의 핵 중 Mynert 핵이 존재하는데 이게 GP(담창구) 안에 존재한다고 함.

-> 이 핵이 뇌의 어떤 부위에 있는지 3차원 적으로 그려져야 한다.

[45page, 표3.1]

forebrain 에 [1]telencephalon(종뇌) 과 [2]diencephalon 으로 나뉨

: [2]에서 thalamus 가 발생-> 이 밖이 GP, basal ganglia 영역 -> 이건 종뇌 영역

-Cerebral cortex : gray matter 영역이다. [cell body 가 많은 것]

white matter: axon이 많은 것이다. synapse 가 많은 것임.[cell body 가 없다는 말은 아니다.]

[상식적 지식]

A nucleus: 카테콜아민 핵

B nucleus: 인돌아민 핵

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.