버나드 '스티브' 브로디는 2차 세계대전 때 ​말라리아약을 만들어 생화학자로 명성을 높였다. 1950년대 소라진과 밀타운이 시판되기 시작했을 때 브로디는 메릴랜드 주 베서스다에 있는 미국 국립보건원 심장 센터 실험실을 맡아 운영하고 있었다. ​

그 뒤 10년에 걸쳐 이 실험실은 정신의학에 혁명을 가져온다.

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그 획기적인 실험의 시작은 ​레세르핀 실험​이었다.

레세르핀은 ​라우월피아 세르펜티나(​뿌리가 뱀처럼 생겨서 붙은 이름이다)라는 식물에서 추출한 물질로 천 년도 넘는 옛날부터 인도에서 ​고혈압부터 불면증, 뱀독, 영아 산통까지 온갖 병에 만병통치약으로 쓰였다. ​

그런데 힌두 문헌에 보면 "광기" 치료에도 효과가 있었다고 나와 있다.

그 전까지는 서구에서 레세르핀에 별 관심을 두지 않았지만 소라진이 놀라운 효과를 발휘하는 걸 보고 스큅 사 경영진이 레세르핀에 주목하기 시작했다.

스큅 사는 네이선 클라인에게 자금을 대주었고 클라인은 이 물질을 로클랜드 주립병원에 있는 환자들에게 시험 삼아 투여했다. 여러 명이 현저하게 호전되었고 불안 때문에 생활에 '장애'를 겪던 환자 몇몇이 퇴원하여 일상으로 돌아갈 정도로 긴장이 크게 완화되었다.

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대규모 연구가 시작되었다. 1955년 뉴욕 주 정신위생국장 폴 호크가 뉴욕 주지사 W. 애버렐 해리먼과 협의하여 주 안에 있는 정신병원의 환자 9만 4000명 전부에게 레세르핀을 투여하는 15억짜리 프로젝트를 시작했다. (오늘날이라면 이런 연구는 FDA 규정에 따라 시행될 수가 없다)

결과는 이랬다.

​레세르핀은 일부 환자들에게 효과가 있었지만 소라진만큼은 아니었다. 게다가 심각하고 때로는 치명적인 부작용도 있었다. ​그래서 레세르핀은 임상에서 정신과 약으로는 부적절하다고 간주되었다.

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그렇지만 스티브 브로디와 국립보건원 동료들은 레세르핀을 통해 생화학과 행동 사이에서 뚜렷한 관련성을 발견했다.

존 개덤이 LSD와 세로토닌의 관계를 통해 발견한 것에 힌트를 얻어 브로디는 토끼에 레세르핀을 투여해 세로토닌 수치에 어떤 변화가 있는지 살폈다. 브로디는 두 가지 흥미로운 사실을 발견했다.

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토끼에게 레세르핀을 투여하면 뇌 안의 세로토닌이 감소하고, 그렇게 되면 토끼들이 마치 우울증이 있는 사람처럼 '무기력'하고 '무심'해지는 것으로 보였다. ​

심지어 토끼의 세로토닌 농도를 조절하여 '우울한' 행동을 일으키거나 없앨 수도 있었다. ​브로디는 1955년 <사이언스>에 이 발견을 보고했는데, ​특정 신경전달물질의 농도와 동물의 행동 변화를 연결 짓는 최초의 논문이었다.

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한 의학사가는 브로디가 ​신경화학과 행동 사이에 다리를 놓았다고 표현했다.

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브로디의 레세르핀 연구는 당시 정신의학자들이 MAOI에 관해 알게된 것과 연결된다. 좀 심하게 단순화해서 말하자면 1950년대 뇌과학자들은 '상류'의 뉴런이 신경전달물질을 시냅스(신경 세포 사이의 아주 작은 공간)로 방출하여 '하류'의 뉴런이 발화하게 한다는 사실을 막 알아낸 참이었다.

신경전달물질은 뉴런에서 뉴런으로 빠르게 이동하며 나중 뉴런의 세포막에 있는 수용체와 결합하여 신호를 전달한다.

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신경전달물질이 시냅스후 뉴런의 수용체에 결합할 때마다 (세로토닌은 세로토닌 수용체에, 노르에피네프린은 노르에피네프린 수용체에 결합한다) 신호를 받는 뉴런의 형태가 바꾸니다.

세포막에 구멍이 생겨 뉴런 바깥의 원자가 안으로 쏟아져 들어오게 하여 뉴런의 전압을 바꾼다. 그러면 나중 뉴런이 발화하여 자기 신경전달물질을 주위 시냅스로 방출하게 된다. 이 신경전달물질이 또 다른 뉴런의 수용체에 닿는다.

 이런 ​연쇄 반응(​뉴런 발화, 신경전달물질 방출, 다른 뉴런이 발화하게 함)이 우리 뇌 안의 ​수천 억 개의 뉴런과 수조 개의 시냅스 사이에서 이루어져 정서, 지각, 사고를 일으키는 것이다. ​뉴런과 신경전달물질은 정서와 사고의 물질적 재료이고 아직도 많은 부분이 밝혀지지 않은 상태다.

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​이프로니아지드​에 관한 초기 연구에서 이 항생제가 ​모노아민 산화 효소(MAO)​라는 효소를 불활성화한다는 사실이 밝혀졌다.

MAO는 시냅스에 쌓이는 ​세로토닌과 노르에피네프린을 ​분해하여 제거하는 역할을 한다. 신경전달물질이 시냅스에 분출되면 ​보통은 MAO가 금세 치워서 다음 전달이 이루어질 수 있게 한다. ​그렇지만 이프로니아지드를 먹어 MAO가 억제되면 신경전달물질이 신경 말단에 더 오래 남아 있게 된다. 브로디 연구팀은 이프로니아지드가 시냅스에 신경전달물질이 쌓이게 하기 때문에 항우울 효과가 있다는 이론을 펼쳤다.

토끼에게 레세르핀을 투여하기 전에 이프로니아지드를 주면 그냥 레세르핀만 투여했을 때처럼 무기력한 상태가 되지 않았다. 브로디 연구팀은 이프로니아지드가 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌 수치를 높여서 토끼가 '우울해지지' 않게 막는다는 결론을 내렸다.

제약업계가 새로운 생각에 눈뜬 순간이었다. ​정신과 약을 '화학적 불균형'을 바로잡는다거나 특정 신경전달물질 결핍을 보충하는 약이라고 선전하여 판매할 수 있다는 사실을 깨달은 것이다.

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​호프만라로슈는 1957년 이프로니아지드를 처음 광고하면서 이 약이 '세로토닌, 에피네프린, 노르에피네프린 등의 아민 대사에 영향을 미치는 아민 산화효소 억제제'라고 선전했다.

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-[나는 불안과 함께 살아간다] 에서 -

*구글 이미지를 활용하였습니다*

  약물의 발견은 정신병과 인간 본성에 관한 생각에 충격적인 영향을 미쳤다. 우리의 성격, 지성, 문화 자체를 한 자루의 효소로 축소할 수 있게 된 것이다.

-에드워드 쇼터, [프로작 이전] (2009)에서-

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  1980년대에 잠시 동안 나는 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)인 페넬진을 먹었다. 상표명은 ​나르딜​이다. MAOI 는 나에게 별로 효과가 없었다. 불안이 줄어들지 않은 데다가 오히려 이 약의 부작용 때문에 죽지 않을까 하는 걱정을 아주 많이 했다.

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  MAOI가 특정 성분과 결합하면 매우 위험하고 치명적일 수도 있는 부작용을 일으키기 때문이다.

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  MAOI를 먹는 환자가 와인 등의 발효주, 오래된 치즈, 피클, 특정 종류의 콩, 약국에서 쉽게 살 수 있는 여러 약 등 아미노산에서 유래한 티라민 함량이 높은 것을 같이 먹으면 건강에 심각한 문제가 생길 수 있다.

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  심한 두통, 황달, 혈압 급상승, 심한 내출혈을 일으킨 경우까지 있었다. 그러니까 이 계열 약은 건강 상태가 아주 좋을 때에도 ​건강염려증과 건강에 대한 불안에 시달리는 나 같은 사람에게는 적당하지 않다.

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​  환자에 따라서는 우울, 불안 치료에 MAOI보다 나은 방법이 없는 사람도 있지만, ​부작용 때문에 여러 해 전부터 기분장애 치료에 일차적 치료 방법으로 고려하지는 않는다. ​MAOI가 내 정신병 치료 역사에서는 카메오 출현에 그쳤지만 불안의 과학 문화사에서는 중요한 역할을 했다. 당시 막 형성되기 시작한 신경화학적 정신병 이론과 밀접한 연관이 있는 초기 약물 가운데 하나이기 때문이다.

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  20세기 중반 MAOI와 이미프라민 등 삼환계 약물이 등장하며 우울과 불안에 대한 과학적 이해의 기반이 만들어지기 시작했다.

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  MAOI 계열 약은 2차 세계대전 막바지에 등장했다. 독일 공군이 영국 도시를 V-2 로켓 미사일로 포격하다가 사용하던 연료가 떨어져서 대신 ​히드라진​이라는 연료로 로켓을 발사해야 했다. 히드라진은 독성이 있는 폭발성 물질이었지만 과학자들은 히드라진을 변형해서 의학적으로 쓸 수 있음을 알아냈다. 전쟁이 끝난 뒤 남은 히드라진을 제약회사에서 헐값에 사들였다. 1951년 뉴저지 주 너틀리에 있는 호프만라로슈 사에서 일하던 화학자들이 히드라진을 변형해서 만든 화합물 ​이소니아지드와 이프로니아지드가 ​결핵균을 억제한다는 사실을 발견했다. 임상 시험이 뒤따랐다. 1952년에는 이소니아지드와 이프로니아지드 둘 다 결핵 치료제로 판매되었다.

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  그런데 이 두 항생제에 예상하지 못한 부작용이 있었다. 이 약을 투여 받은 뒤에 일부 환자들이 "​행복감에 빠져" 결핵 병동 복도에서 춤을 추는 일이 있었다고 신문에 실렸다. ​이 보도를 읽은 정신과 의사들은 이소니아지드와 이프로니아지드에 기분을 좋게 하는 효과가 있으니 정신과 약으로 쓸 수 있지 않을까 생각했다. 1956년 뉴욕 로클랜드 주립 병원에서 여러 정신질환이 있는 환자들에게 5주 동안 이프로니아지드를 투여하는 연구를 했다. 5주 투약 기간이 끝날 무렵 ​우울증이 뚜렷이 호전되었다. ​이 병원 연구 책임자인 네이선 클라인은 "정신에 활력을 주는" 효과를 보았고 그래서 자기 개인병원의 우울증 환자들에게도 이프로니아지드를 처방했다. 네이선 클라인은 일부 환자들에게서 "증상이 완전히 사라졌다.'고 보고했다.

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  클라인은 "​정신의학 역사에서 이런 약효를 발휘한 치료제는 이프로니아지드가 처음"​이라고 단언했다. 1957년 4월 호프만라로슈 사는 이프로니아지드를 ​마르실리드​라는 상표명으로 판매하기 시작했고 이 약은 <뉴욕 타임스> 1면을 장식하기도 했다. 마르실리드는 MAOI 계열 약 1호이자 ​항우울제로 알려진 첫 번째 약​이기도 하다.

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  20세기 중반은 신경과학의 역사가 일천할 때다. ​뇌가 어떻게 작동하는지에 관한 지식이 아직 초보적인 수준이었다. ​"불꽃"이냐 "국물"이냐를 두고 논쟁이 계속되었다. 그러니까 뉴런 사이에서 자극이 전기적으로 전달되느냐 아니면 화학적으로 전달되느냐를 두고 과학계의 의견이 나뉘었다. 옥스퍼드 대학교 약리학 교수 레슬리 아이버슨은 1950년대를 이렇게 회상했다. "내가 케임브리지에서 학부생일 때에는 뇌 안에 화학적 전달은 없고 뇌는 전기 기계와 같다고 배웠다."

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  19세기 후반 영국 생리학자들이 뇌 안의 화학물질에 관한 기초적 연구를 해 놓았다. 그렇지만  1920년대에 접어들어서야 오스트리아 그라츠 대학교 약리학 교수 오토 뢰비가 ​처음으로 신경전달물질의 존재를 밝혔다. ​뢰비는 1926년에 ​아세틸콜린​이라는 화학물질이 신경 끝에서 다른 신경으로 자극이 전달되는 과정을 중재한다는 내용의 논문을 발표했다.

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​  소라진과 밀타운 ​판매가 가속화하는데도 뇌세포 사이에서 자극을 전달하는 물질인 신경전달물질이 실제로 존재하는지는 확실히 입증이 되지 않은 상태였다.(이 약을 처방하는 의사들이나 이 약을 개발한 생화학자들이나 약에 왜 이런 효과가 있는지는 오리무중이었다.) 그 때 스코틀랜드에서 두 연구자가 발견한 사실이 평형추를 "국물" 쪽으로 강하게 기울게 했다.

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  1954년 에든버러 대학교에서 독일 신경과학자 마르테 포크트가 ​노르에피네프린이라는 신경전달물질이 있다는 증거를 처음 발견했다. ​그해 말 포크트의 동료인 존 헨리 개덤이 여러 변칙적 실험을 통해 이전까지는 소화와 관련된 장내 물질이라고 생각되던 ​세로토닌이 신경전달물질임을 발견​했다.

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  개덤은 스스로 LSD를 먹어 실험을 했다. 개덤은 48시간 동안 제정신이 아니었고 또 실험실에서 측정한 바에 따르면 뇌척수액 내의 세로토닌 대사 물질 함량도 줄어들었다고 한다. 개덤은 이런 애매한 결론을 내렸다. 세로토닌은 정신건강을 유지하게 도와준다. 따라서 세로토닌이 부족하면 정신병에 걸릴 수 있다. 이렇게 하여 신경전달물질과 관련된 정신건강 이론이 탄생하게 되었고 의학계나 문화 전반에서 불안과 우울을 바라보는 관점도 달라지게 된다.

p.s 세로토닌의 역사

초기 세로토닌 연구 역사를 간략하게 살피면 이렇다. 1933년에 이탈리아 연구자 비토리오 에르스파메르가 ​위에서 화학물질을 발견하였고 ​이 물질이 장 수축을 촉진하여 소화 작용에 관여하는 듯 보였기 때문에 ​엔테라민​이라는 이름을 붙였다. 1947년 미국 클리블랜드 병원에서 고혈압을 연구하던 생리학자 두 명이 혈소판 안에서 엔테라민을 발견했다. 엔테라민이 ​혈관 수축을 일으킨다는 것을 알게 되어 세로토닌이라고 새로운 이름을 붙였다. (세로는 라틴어 세룸(serum)에서 나온 말로 '피'를 뜻하고 토닌은 그리스어 토니코스(tonikos)에서 온 말로 근긴장을 가리킨다). ​1953년에 처음으로 뇌에서 미량의 세로토닌이 발견되었지만 연구자들은 위에서 나와 혈류를 타고 뇌로 이동한 잔존물일 뿐이라고 생각했다. 나중에야 세로토닌이 신경전달물질 역할을 한다는 것이 분명해졌다.

-[나는 불안과 함께 살아간다]-

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MAOI=모노아민산화효소 억제제=Monoamine oxidase inhibitor

세로토닌=serotonin

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.