[내분비학] Endocrinology 8,9,10과 요약 정리 (calcium, vitamin D, opiomelanocortin 등)

Ch8. opiomelanocortins

 

l  melanotropic hormones

è  smith and Allen: color change 를 control 하는 a source of a hormone 으로서의 pituitary gland

è  알파-melanocyte-stimulating hormone(MSH) or 알파-melanotropin 은 neurointermediate lobe (pars intermedia)내에 localized 되어 있다.

è  Pars intermedia :

-      infundibulum(누두부) 와 adenohypophysial anlage (선하수체 소질) 사이의 contact 의 결과로 develop 한다.

-      Amphibians , reptiles , and most mammals , the MSH secreting cells 은 a well 을 form 한다. – difined pars intermedia -> size 는 change color 와 상호 관련이 있다.

 

l  ACTH 와 비교된 bovine 감마, 베타 , 알파-MSH 의 amino acid sequences.

l  ACTH와 알파-MSH binsynthesis 의 prohoromne theory

 

[Figure8.3][Figure8.4]

 

 

 

l  melatnotropins 의 synthesis 와 chemistry

è  알파-MSH , another MSH discovery 후에 바로 베타-MSH 가 pituitary 로부터 isolated 됨

è  인간에게서 , 베타-MSH 와 ACTH 는 항상 상호관련이 있다.

è  많은 종들의 Pituitaries 는 any known pituitary peptide 보다 더 큰 a melaonotropic peptide 를 포함했다.

è  베타-LPH (베타 lipotropic hormone) 은 91 A.A 를 포함한다. -> complete 베타-MSH 는 this peptide 의 41~58 sequence 내에 포함되어 진다.

è  CLIP(corticotropinlike peptide) 는 pars intermedia 에서 발견됨. 이것은 ACTH 의 18~39 A.A seuqnece 로 구성되어져 있다.

è  POMC(pro-opiomelanocortin) 은 ACTH , 베타-LPH , 알파-MSH , 베타-MSH , 감마-MSH 의 sequences 를 포함한다.

 

l  MSH secretion 을 control

è  hypothalamus 는 MSH release 를 넘어서 inhibitory control 도 한다.

è  Dopaminergic control:

-      hypothalamus 에 의한 MSH secretion 의 inhibition 은 a catecholamine 에 의해 controlled 된다. 특히 , dopamine 에 의해서 말이다. -> 이건 chloropromazine (a dopaminergic receptor antagonist) 에 의해 antagonized 된다.

-      Dopaminergic receptor agonist , ergot alkaloids 는 in vivo and in vitro 에서 pars intermedia MSH secretion 에 대한 inhibitory 다.

-      Choliergic neurons 은 synapses 에서 release of acetylcholine 에 의해 aminoergic neurons 을 antagonize 할지도 모른다.

 

è  other neurohormones 에 의한 control :

-      TRH 와 CRF 는 알파-MSH release 에서 stimulatory effects 를 지닌다. : 반면에 dopamine , GABA and neuropeptide Y 는 알파-MSH release 를 inhibit 한다.

-      Nonmammalian species , serotonin 은 MSH secretion 을 stimulate 한다.

 

l  cells of the pars intermedia and pars distalis 에 의한 POMC m RNA synthesis 의 differential control

l  the neuroendocrine reflex-regulating pigment dispersion

l  MSH secretion 의control 을 위한 model

l  MSH 의 Physiological roles

è  skin 의 melanin pigmentation

-      pigment cells 은 basal layers of the epidermis 에서 발견된다.

-      Melanocyte 는 synthesis of melanin 을 위해 tyrosine 을 사용한다.

-      Melanotropins 은 melanocytes 내에서 melanin production 을 증강시킨다.

è  만들어진 melanosome  은 cell 의 dendritic process 로 migrate 한다.

-      hair color -> MSH 와 steroid hormone 의 action

-      pigment cells 내의 seasonal alterations -> environmental condition 에서 yearly change 를 confirm 하는 animal’s ability

-      frog 에서 morphological color change ->  MSH 에 의해 controlled 된다. , melanocytes 의 수가 극적으로 변화된다.

-      Birds 는 a pars intermedia 가 lack 하다. -> pars distalis (anterior lobe ,전엽) 가 MSH  를 합성하고 분비한다.

 

l  frog 인Rana pipiens 의 epidermal melanin units

l  hair 의 melanin pigmentation 상의 injected 알파-MSH 의 effect

l  morphological color change

l  frogs 의 epidermis 에서 melanophores 의 photomicrograph

l  melanocortin ligands , receptors , responses

l  a melanophore index 는 melanosome movements 를 평가하기 위해 사용된다.

l  Lizard 의 dermal chromatophore unit

l  melanotropins 의other putative(추정되는) roles

è  feteal pituitary-adrenal axis :

-      a-MSH 는 b-LPH 를 포함하는 a larger protein 으로부터 derived 되었다.

-      Endorpins 은 POMC 내에서 b-LPH sequence 로부터 derived 되었다.

-      B-endorpin 은 fetal life 동안 more prominent 일지도 모른다. -> parturition 때…. Fetus 를 protect 한다.

-      Parturition 을 control 하는 the chain of events 에서의 key mechanism : a-MSH production 을 ACTH synthesis  로 switch 시킨다.??

è  melanotropin and behavior:

-      CNS activity 에 영향을 미친다. : arousal , increased motivation , longer attention span , memory retention , and increased learning ability

è  thermoregulation:

-      melanotropin 은 the central control of body temperature and fever 에 포함될지도 모른다. -> a-MSH 와 ACTH 는 hypothermia 를 야기할 것이다.

 

l  other putative roles of melanotropins

è  pregnancy :

- MSH 는 ACTH , angiotensin II 와 synergy 로 act 하면서 aldosterone , corticosterone , 의 synthesis 와 secretion 을 stimulate 한다.

 - MSH 는 tropic fetal adrenal stimulus 로 작용할지도 모른다.

- human placenta 는 POMC-derived peptide ACTH , a-MSH , b-endorpin , CRH 를 포함한다.

    -> pregnancy 동안 maternal plasma 에서 high concentration of CRH

    -> labor 동안 high circulating b-endorpin

 

è  neuroplasticity:

-      melanorpic peptides 는 neurotransmitter synthesis 를 alter 한다 -> nerve system 의 adaptational abilities 를 improve 하기 위해 이용되는 behavioral responses 에 영향을 미친다. ??

 

l  MSH action 의 mechanism

è  melanosome movements:

-      MSH 는 a dendritic processes of melanophores 로 dispersion of melanosomes 을 유도한다. -> caffeine , theophylline , (Bu)2c AMP 에 의해 mimicked 될 수 있다.

-      C AMP 는 MSH 의 second messenger 다.

-      Melanosome dispersion 은 b-adrenergic receptors 를 통해 mediated 된다.

-      MSH action 은 a calcium requiring process 다 -> MSH action 을 위해 Ca2+ 에 대한 구체적인 receptor 가 쓰임?

è  Melanogenesis:

-      mouse melanocytes 는 prostaglandin 에 repond 하는 MSH receptors 를 지닌다. -> c AMP 를 elevate 하기 위해 adenylate cyclase 를 activate 시킨다. 그리고 이게 enhanced tyrosinase activity 와 increased melanocytes 를 야기시킨다.

 

l  MSH 와 Ca2+ 의 역할을 위한 hypothetical model

 

[Figure8.15]

 

l  melanin-concentrating hormone(MCH) 의 primary structure

[Figure8.16]

MCH 는 a-MSH 에 대해 antagonist 하다. : MSH 에 대한 melanosome aggregation 은 reversible 하다.

 

l  MCH 와 related fragment analogs 의 primary structures

l  MCH 의 in vitro bioassay

 

 

Ch9. calcium homeostasis 의 hormonal control

 

l  calcium homeostasis 의 hormonal control

è  calcium : neurophysiological functions 에서의 a key element

-      bone growth 에 중요하다

-      normal blood clotting 에 필수적이다.

-      Transmembrane 의 cell 의 potential 을 유지시켜 준다.

-      Cell replication 과도 관련이 있다.

 

è  three hormones 이 중요하다

-      parathyroid hormone(PTH) : circulating Ca2+ level 을 증가시켜준다.

-      Calcitonin : circulating Ca2+ level 을 줄여 준다.

-      Vitamin D : serum Ca2+ level 을 증가시킨다.

->PTH-related peptide(PTHrP) : Ca2+ homeostasis 를 control

 

l  calcium and bone physiology

è  calcium plasma level : 10 mg/ 100ml

è  half of the calcium 은 free ionized form 이고 절반은 albumin 에 bound 되어 있다.

è  Three factors 가 distribution of calcium 을 alter 할 수 있다.

-      albumin concentration

-      acid-base disturbances

-      protein abnormalities

è  cellular process 는 mineralization 과 demineralization 을 포함한다.

-      osteoblasts(조골세포) : collagen 분자들을 합성하고 방출한다.

-      Calcium 과 phosphate ions 은 collagen matrix , hydroxyapatite 에bound 되어 있다.-> Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂

-      Osteoclasts(파골세포) : acid phosphatase 와 hyaluronic acid 를 방출한다 -> p H 의 감소가 Ca²⁺ 와 PO₄-3 의 방출을 이끈다.??

 

 

l  parathormone

è  parathyroid glands

-      two cell types 으로 이뤄짐 : chief cells and oxyphil cells

-      chief cells 은 PTH 를 만들어 낸다.

è  synthesis ,chemistry , metabolism

-      84 A.A 로 이뤄진 Polypeptide -> preproPTH 로부터 만들어짐

-      Human , pig , cow , and other animals 의 primary structure 는 determined 됨.

è  secretion 을 control

-      PTH 방출은 circulating level of Ca²⁺ 에 의해 controlled 된다.

-      Ca²⁺ 가 low concentration 이 되면 PTH release 가 증가한다.

-      Ca²⁺sensing receptor 는 bovine parathyroid glands 로부터 최근에 cloned됨. -> theophylline and c AMP 는 PTH release 를 stimulate 한다.

 

l  parathyorids 가 붙은 human thyroid

[figure 9.1]

 

l  parathormone 의 comparative structures

[Figure9.2]

 

l  parathormone 의 physiological roles

è  bone mineral metabolism

-      PTH 의 major target tissue 는 bone , osteoblast cells -> osteoclastic activity 를 stimulate 하는 cytokines 을 분비한다.

è  Renal re-absorption of calcium

-      renal re-absorption of Ca²⁺가 증가한다.

è  renal excretion of phosphate

-      PTH 는 urinary PO4^-3 의 a rapid increase 를 야기시킨다.

-      Plasma Ca²⁺ 의 ionization 이 증가하고 , Mg²⁺ 의 absorption 이 증가한다.

è  calcium 의 intestinal absorption : Vitamin D 에 의해 mediated 된다.

è  Vitamin D synthesis 를 control : 1,25-dihydoxyvitamin D₃의 biosynthesis 를 stimulate 한다.

è  Other possible actions of PTH : reticulocytes 의 mitosis 와 thymic lymphocytes 의 mitosis 를 증가 시킨다.

 

l  parathormone related peptide(PTHrP)

è  PTHrP : PTH 에 대해 high degree N-terminal homology 를 보인다.

è  PTHrP gene 의 wide spread expression : growth and development 에서 a paracrine and autocrine 을 제안한다.

è  In developing fetus : Ca²⁺ regulatory roles 은 important possibility 로 제안되었다.

è  Rat mammary gland 를 lactate 시킴 : high levels of PTHrP m RNA 를 보임 -> removal of pups 에 의해 감소됨

è  Large quantities of PTHrP or fragments of PTHrP 는 milk 내에서 발견 된다.

è  PTHrP 는 suckilng 동안 nipple 에 the delivery of milk 를 modulate 하는 역할을 한다.

 

l  PTH and PTHrP 의 1~34 region 의 aligned sequences [Figure9.3]

l  calcitonin

è  parafollicular cells

-      C cells 은 calcitonin 을 합성하고 분비한다.

è  synthesis , chemistry , metabolism

-      Human CT 는 thyroid 의 medullary carcinoma 로부터 isolated 된다.

-      CGRP(calcitonin gene related protein) 은 nervous system 에서 발견된다. -> CT and CGRP 의 homology

è  secretion 을 control

-      hypercalcemic blood-> CT secretion 을 stimulate 한다.

-      Estrogen and androgen 은 CT secretion 을 enhance 시킨다. -> gonadal function 의 decrease 는 age and sex related CT secretion 에 기여한다?

 

 

l  calcitonin 의 physiological roles

è  bone mineral metabolism

-      CT 는 hypercalcemia 의 prevention 에 작용한다.

-      음식 먹는 동안 foods 로부터 calcium 의 absorption 에 관여

-      우유로부터 absorbed 된 Ca²⁺ 를 경유하여 skeletal bone 의 mineralization 을 증강 시킨다.

-      CT 는 임신 기간 , lactation(수유) , prolonged Ca²⁺ deprivation 동안 skeleton 으로부터의 Ca²⁺ loss 를 보호한다. -> excessive demineralization 에 대항하여 maternal skeleton 을 보호해 준다.

è  a satiety hormone 으로서의 calcitonin

-      CT 는 feeding and appetite의 regulation 과도 관련이 있다.

è  Vitamin D regulation

-      CT 는 vitamin D metabolism 을 stimulate 한다.

 

l  human calcitonin 의 primary structure [Figure 9.4]

l  some calcitonin 의 comparative structure [Figure9.5]

l  Vitamin D

è  vitamin D : colecalciferol , ergocalciferol -> rickets(구루병) 을 prevent 하고 cure 한다.

è  Vitamin D metabolites 은 target tissues 에서 their actions 을 mediate 한다.

è  Source , synthesis , chemistry , and metabolism

-      Vitamin D₃ (cholecalciferol) 는 7-dehydrocholesterol 로부터 UV 에 의해 human 의 skin 에서 만들어 진다.

-      Skin 으로부터 cholecalciferol 은 a binding protein (transcalciferol) 에 의해 transported 된다.

-      Sun 에 노출되면 , previtamin D₃ 는 lumisterol 과 tachysterol 로 photoisomerize 한다.

-      Rickets , a vitamin D-deficient disease 는 the skin 이 adequate irradiation 을 받지 않으면 develop 할지도 모른다. -> irradiated food 는 an adequate supply of the vitamin 을 제공해 준다.

 

l  cholecalciferol(Vitamin D₃) 의 photic stimulation [Figure 9.6]

l  ergosterol 과 ergocalciferol 의 production [Figure9.7]

l  vitamin D 의 biosynthesis 의 sequential steps

l  Vitamin D metabolism 의 regulation

è  1,25-(OH)₂D₃ 의 생산은 low Ca²⁺ diets 인 animal 내에서 stimulated 된다. 그리고 high Ca²⁺ diets 내에서 suppressed 된다. -> the serum Ca²⁺ level 과 1,25-(OH₂)D₃ 를 만들어 내기 위한 animals 의 ability 사이의 strict inverse relationship.

è  1,25-(OH)₂D₃ synthesis 가 suppressed 될 때마다 24,25-(OH)₂D₃ synthesis 가 stimulated 된다.

è  PTH 는 1,25-(OH)₂D₃ 를 만들어 내기 위해 hupocalcemic animals 의 ability 를 restore 시킨다. 그리고 24,25-(OH)₂D₃ 의 생산을 suppress 한다.

-      PTH 는 a c AMP-mediated mechanism 을 통해 25-OH-D₃ metabolism을 alter 한다.

è  1,25-(OH)₂D₃ 생산을 조절하는 feedback mechanism 은 Figure9.8 로 요약될 수 있다.

è  PTH 는 phosphate 의 renal excretion 을 stimulate 한다.

 

l  vitamin D biosynthesis 의 feedback control [Figure 9.9]

l  vitamin D 의 physiological roles

è  intestine

-      intestine 으로부터의 calcium absorption 은 vitamin D 의 best-documented action 이다.

-      Vitamin D 는 gut epithelium 을 가로질러 PO₄^-3 의 translocation 을 야기한다.

-1,25-(OH)₂D₃ 는 Ca²⁺ entry 를 stimulate 함으로써 intestine 내에서 trasepithelial Ca²⁺ transport 를 stimulate 한다.

->  bone

- sunlight이 없는 상태이든지 , vitamin D precursors 의 a dietary source 가 부재한 상황이면 , rickets(bone demineralization) 이 develop 한다.

- Vitamin D 는 또한 Ca²⁺ 와 possibly PO₄^-3 를 제공하기 위해 demineralization 을 야기시킨다.

-> kidney

- 1,25-(OH)₂D₃ 는 kidney 내에서 Ca²⁺ tubular re-absorption 을 stimulate 한다.

 

è  pregnancy

-      prolactin 이 plasma transcalciferin levels 을 a marked suppression 시킨다.

-      Androgen 은 this protein 의 plasma levels 을 elevate 시킨다.

è  other putative roles

-      많은 tissues 들이 specific 1,25-(OH)₂D₃ receptor 를 지닌다.

-      Cell proliferation 과 differentiation 내의 essential roles -> hematopoietic stem cells , myoblast , and dermal keratinocytes 의 differentiation 과 maturation

-      Soltriol(1,25-(OH)₂D₃) 라는 skin derived hormone of sunshine : all vital systems 에 영향을 미치는 a somatotropic activator and modulator

-      Elevated serum levels 은 PTH release 를 감소시킨다고 알려져 있다.

->a long feedback loop : Ca²⁺ 의 increased serum concentration , 이것은 PTH 의 secretion 과 production 을 위한 inhibitory signal 을 대표한다.

-> a short feedback loop : 1,25-(OH)₂D₃ 는 PTH 의 synthesis 를 직접적으로 inhibit 한다.

 

l  calcium homeostasis 1 의 hormone mechanism

è  parathormone

-      renal(신장) cortex 는 PTH action 의 a major site 이다. : PTH 의 main source of information 이다. -> c AMP 를 증가 시킨다.

-      Two mechanism of actions  : 1) c AMP 2) IP₃/DG pathway -> different G proteins 이 관련되어져 있다.

-      PTH 는 in vivo 에서 bone 으로부터 Ca²⁺ 의 mobilization 을 위해 vitamin D 에 의존한다.

è  calcitonin

-      cleavage of 1~7 disulfide bond 는 considerable loss of biological activity 를 야기시킨다.

-      CT 를 위한 receptors 는 skeletal tissue , kidney , testicular Leydig cells 내에 존재한다. -> PTH/PTHrP receptor 에 대해 homologous

-      CT receptor 는 G proteins , G_S , G _i , G _p 에 coupled 되어 있을지도 모른다.

 

l  PTH 를 위한 Cell surface receptor 는 two classes of G proteins 과 coupled 되어 있다. [Figure 9.10]

l  calcium homeostasis 2 의 hormone mechanisms of action

è  PTH-related peptide

-      c DNA of PTH/PTHrP receptor 는 seven transmembrane domain 을 지닌다. -> PTH 와 PTHrP 에 대해 equal affinity 를 지닌다. 그리고 both ligands 는 다 adenylate cyclase 를 stimulate 시킨다.

-      PTH/PTHrP receptor 와 CT receptor 의 structural similarity : novel receptors 는 functional features 를 공유할지도 모른다.

è  vitamin D

-      steroid hormone 인 1,25-(OH)₂D₃ 는 transcriptional and translational processes 를 activate 시키기 위해 target tissue nuclear receptors 와 interact 한다. -> lag period of 2 hours 는 제안하기를 induction of new proteins(CaBP) 는 action of hormone 을 위한 prerequisite 이다.

-      1,25-(OH)₂D₃ 는a vitamin D –responsive element 를 통해 자신의 효과를 행사한다. -> DNA domain 은 vitamin D’s induction of osteocalcin 의 potent glucocorticoid repression 을 control 한다.

 

l  action and general function of 1,25-(OH)₂D₃ 의 mechanism [Figure9.11]

l  calcium homeostasis 1 내의 hormoneintegration

è  osteoblasts and osteoclasts 가 obtained 되고 , PTH, CT , Vitamin D 의 effects 가 studied 되었다.

è  CT 는 osteoclasts 상에서 two hormones 의 action 을 inhibit 한다.

è  PTH 는 c AMP production 을 통해 its effects 를 mediate 한다.

è  Vitamin D 와 PTH 는 similar cellular process 를 activate 시킨다. 그리고 이러한 것들을 separate receptors , plasma membrane , and cytosol 을 통해 행한다.

è  PTH and Vitamin D 의 actions 은 osteoblasts 의 bone-resorbing activity 를 증강시킴으로써 serum Ca²⁺ levels 을 elevate 시킨다.

è  CT 는 demineralization 없이 osteoclastic(bone-resorbing) activity 를 inhibiting 함으로써 its serum Ca²⁺ lowering effects 를 mediate 한다.

è  PTH 와 CT 는 bone 에서 c AMP production 을 증가시킨다. -> PTH effect 는 osteoblasts 에서 발생하고 , CT effect 는 osteoclasts 에서 발생한다.

l  calcium homeostasis 2 상의 hormone integration

è  CT 는 osteoclast 의 acitivity 와 morphology 를 altering 함으로써 bone resoprtion 을 inhibit 한다.

è  Osteoblast 는 PTH action 을 위한 main target cell 이다.

è  PTH or Vitamin D or cytokines (IL-1,TNF) 의 영향 아래에서 : osteoclasts 는 factor(IL-6) 을 inducing 하는 one or more osteoclast differentiation 을 분비한다.

è  Acidic condition 아래에서 : osteocyte matrix protein 의 proteolysis -> Ca²⁺ 와 PO₄^-3 의 release

è  Calcitonin 은 osteoclastogenesis 와 osteoclastic activity 의 inhibitory 다. -> bone demineralization 을 막는 역할을 한다.

è  Estrogens(E₂) 는 cytokine release 의 inhibitory 다. E₂ 는 또한 IL-1 과 TNF 의 release 에 대한 inhibitory 다.

è  Postmenopause woman , absence of estrogen : osteoblast 에 의한 cytokine 의 분비가 증가된다. 그래서 osteoclatic activity 가 증가된다. -> osteoporosis 가 유발된다.

 

l  bone mineralization 과 demineralization 을 control 하는 hormones 의 role에 대한 generalized model [Figure 9.12]

l  intracellular calcium 의 hormonal regulation [Figure9.13]

l  calmodulin 의 actions 의 mechanisms [Figure 9.14]

l  pathophysiology

è  hypoparathyroidism

-      hypoparathyroid patients 는 hypocalcemia 를 나타낸다. -> 1,25-(OH)₂D₃ 의 partial deficiency

-      hyperphosphatemia 는 PTH deficiency 로부터 초래되는데 , 이것은 1,25-(OH)₂D₃ production 을 suppress 한다.

è  hyperparathyroidism

-      severe hypercalcalcemia 를 지닌다. 그리고 elevated plasma 1,25-(OH)₂D₃ 를 지닌다.

-      Secondary hyperthyroidism 은 a chronic renal failure 였다.

-      Retention of phosphate 은 serum Ca²⁺ levels 을 depresses 시킨다. 그리고 1,25-(OH)₂D₃ 의 synthesis 를 줄인다. -> intestinal Ca²⁺ absorption 을 손상 시킨다.

-      Ca²⁺ sensing receptor 의 structure 는 cloned 되었다. -> familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism

è  Malignant(악성의) hypercalcemia

-      tumor 에 의해 Ca²⁺ metabolism 이 alter 된다. -> hypercalcemia가 야기된다.

-      A tumor-secreting peptide 의 structure 는 determined 되었다. -> PTH 보다 more potent 하다.

 

l  predicted BoPCaR1 Ca²⁺ -sensing receptor protein 을 위한 proposed structural model

l  pathophysiology

è  osteomalacia

-      성인의 bone 에서 normal mineralization 에 실패 -> vitamin D-resistant

-      Sunlight 에 대한 inadequate exposure , or Ca2+ 의 intestinal malabsoprtion -> familial or acquired renal-tubular phosphate wasting

è  paget’s disease

-      focal disorder excessive number of osteoclasts -> weakend bone tissue

-      calcitonin 은 a pain suppressant 다. Natural opiate , b-endorpin 의 분비를 stimulating 하면서 말이다.

-      CT 는 bone resoprtion 을 inhibit 하고 , pain 을 relieve 시킨다. -> bone disease 에서 사용된다.

-      Sales of CT : 10억 달러 , insulin 이후에 second 으로 ranking이 매겨짐.

 

l  I PTH 를 위한 immunoradiometric assay[Figure9.16]

l  An RIA 에 의해 측정되는 intact I PTH [Figure 9.17]

l  Osteoporosis

è  Type I (postmenopausal) osteoporosis

-      average women 은 bone mass 의 30~50% 를 잃을 것이다.

-      65세 때 , the incidence of spine and hip fracture 는 거의 지수 배로 rises 한다.

-      Gonadal steroids 가 감소한다. : estrogen usage 가 postmenopausal fractures 의 risk 를 낮춘다.

-      CT  deficiency 의 결과와 관련이 있다. -> CT 단독으로 그리고 1,25-(OH)₂D₃ 와 함께도 bone mineral content 를 증강시키는데 효과적이다.

è  type II (senile) osteoporosis

-      나이 든 사람에서 , 1,25-(OH)₂D₃ 분비가 감소한다. 또한 PTH plasma level 도 감소한다. : sunlight 과 vitamin D fortified milk 가 필요해 진다.

 

l  VDR 에서 Natural mutations [Figure 9.16]

l  Pharmacology

è  vitamin D 의 preparation

-      1,25-(OH)₂D₃ 의 oral administration -> vitamin deficient patients 에게 효과적이다. 그러나 hyperglycemia 를 일으킬지도 모른다.

-      Novel alternative method : phototherapy 와 결합시켜서 1,25-(OH)₂-7-dehydrocholesterol 을 사용하는 거다. -> prolonged release and sustained stimulation of interstitial Ca²⁺ absorption

è  dietary calcium 과 osteoporosis

-      성인 때 Ca²⁺ intake 는 osteoporosis 와 관련이 없을 지도 모른다.

-      Ca²⁺ 의 high concentration intake 가 kidney stone 를 일으킬지도 모른다. 그리고 Ca²⁺ supplements 는 vitamin D production 을 cut off 할지도 모른다.

 

Ch10. gastrointestinal hormones

 

l  gastrointestinal hormone

è  gut : many hormones 의 source

è  gastrointestinal mucosa : largest endocrine organ

è  secretin : small intestine 의 epithelium 으로부터 released 된다.

è  GI peptides : gastrin , secretin , cholecystokinin(CCK) , gastric inhibitory peptide(GIP)

è  GI hormones :

-      food product 의 digestion and movement

-      enzymes 의 activity 를 enhance 시킨다. -> p H optimization

-      food substrates 을 molecular form 으로 conversion 시키는 걸 용이하게 해 준다. -> bloodstream 으로의 access 를 gain 하게 된다.

 

l  gastrointestinal tract structure and function

è  GI tract : peristaltic contractions -> neurons 에 의해 controlled 된다.

è  Pancreas : islet of Langerhans -> carbohydrate metabolism , insulin , glucagon 의 control 에 중요하다.

è  Gallbladder : reservoir of bile salts -> fats 의 emulsification 에 필수적이다.

è  Mouth: saliva 내에 존재하는 a-amylase

è  Stomach : protein digestion 을 시작한다 -> chief cell 에서 방출되는 pepsin

è  Small intestine : trypsin , chymotrypsin , carboxypeptidase 는 pancreas 로부터 방출된다. -> smaller peptides 를 free amino acids 로 split 시킨다.

 

l  gastrointestinal hormones 의 source and chemistry

è  hormone 의 gastrin family

-      gastrin and CCK 의 C-terminal A.A sequences 는 identical 하다.

-      C-terminal tetrapeptide 는 minimal active fragment 다. -> pentagastrin 은 full agonistic activity 를 지니는데 이게 clinical study 에서 이용된다.

è  hormone 의 secretin family

-      glucagon 과 structure 가 유사하다

-      GIP 와 VIP 는 공통적인 many amino acids 를 지닌다.

-      GLP-1 은 other hormones , insulin secretion 을 함께 regulate 한다.

è  other candidate hormone:

- motilin , somatostatin , substance P , neurotensin , gastrin-releasing peptides

 

 

l  human G-17 gastrin 과 CCK 의 A.A sequences [Figure10.1]

l  pentagastrin 의 structure [Figure10.2]

l  human gastrin iosforms 의 A.A sequences [Table 10.1]

l  the secretion family 의 porcine peptides 의 A.A sequences [Figure 10.3]

l  the gut 의 candidate hormones [Table 10.2]

l  gastrointestinal hormones 의 physiological roles -1-

è  GI 의 major role : food 를 degrade 하기 위해 필수적인 enzymes 을 stimulate 하고 secrete 한다.

è  Structure 가 유사하다 : overlapping actions 을 exhibit 한다.

è  Nutrient receptors 는 hormone 의 surface-secreting cells- 에 존재한다.-> GI tract 의 lumen 과 communicate 한다.

è  Gastrin :

-      gastric acid secretion 을 control 한다. -> food 는 primary stimulus다.

-      Stomach 내의 HCl 과 pepsinogen secretion 을 stimulate 한다.

-      Gastrin 을 위해 the known targets -> histamine releasing ECL(enterochromaffin like) cells , and acid secreting parietal cells

 

l  enteroendocrine cells 의 possible actions [Figure 10.4]

l  gastric acid secretion 의 neuroendocrine integration [Figure10.5]

l  gastrointestinal hormones 의 physiological roles -2-

è  secretin :

-      secretion 을 방출하는 것은 p H dependent 하다.

-      Pancreas 에서 HCO₃^- 를 duodenum 으로 분비하는 걸 stimulate 한다. -> HCO₃^- 는 stomach 으로부터 H+ 를 neutralize 시킨다.

-      Pancreatic bicarbonate secretion 을 stimulate 하고 , CCK 를 potentiate 한다.

è  Cholecystokinin(CCK):

-      contraction 을 야기시키고 , gallbladder 를 emptying 시킨다.

-      CCK 의 Carboxyterminal five A.A 는 gastrin 의 그것과 identical 하다

-      Pancreatic enzyme secretion 을 stimulate 한다.

-      Intestine 에 의한 nutrient 의 absorption 과 digestion 을 위한 optimal conditions 을 ensure 한다.

-      Satiety hormone 으로 기능한다.

 

l  small intestine 의 homeostatic closed-loop endocrine mechanism[Figure10.6]

l  정상 사람과 , bulimia(대식증) 을 지닌 환자에 대한 CCK responses

l  Gastrointestinal hormones 의 physiological roles -3-

è  gastric inhibitory peptide (GIP) :

-      gastric-acid secretion 에서 inhibitory effects

-      insulin release 를 potentiate 한다. -> glucose-dependent insulinotropic peptide

-      pancreatic water 와 electrolyte secretion 의 a potent stimulator

è  vasoactive intestinal peptide (VIP):

-      a variety of smooth muscles 을 relax 시키고 , effects of  smooth muscle constrictor agents 를 antagonize 한다.

-      Histamine and pentagastrin-stimulated gastric acid secretion 을 inhibit 한다.?

-      Lipolysis , glycogenolysis , insulin secretion 을 stimulate 한다.

-      GI tract 에서 neurocrine or paracrine mechanism 에 의해 act 하는 neurohormone

 

l  rat 의 small intestine 에서 immunoreactive VIP nerve plexus[Figure10.8]

l  gastrointestinal hormones 의 physiological roles -4-

è  substance P (SP) :

-      11 A.A 으로 구성된 peptide -> brain 과 gut 에서 처음으로 발견된 neuropeptide

-      Tachykinins (neurokinin A , neurokinin B)이라는 family 의 한 member 다.

-      SP 는 arterial blood pressure 를 낮춘다. -> most potent vasodilators

è  somatostatin:

-      GH releasing-inhibiting hormone -> GI mucosa 의 D cell 내에 localized 됨

è  Gastrin-releasing peptide(GRP):

-      mammalian brain 과 GI tract 에 localized 됨 -> bombesin 과 유사하다.

è  Motilin:

-      gastric motor activity 를 stimulate 한다. -> chime 을 small intestine 으로 emptying 시킴

-      밥 먹은 후에 2h cycles 로 일어나는 contraction 을 regulate 한다 -> intestine 을 empty 시킨다.

 

l  somatostatin 의 schematic drawing [Figure 10.9]

l  bombesin 과 GRP 의 primary structure

l  action 의 gastrointestinal hormone mechanisms

è  gastric acid secretion :

-      gasatric acid secretion 을 regulation : hormonal and neurohormonal factors 사이의 complex interactions

-      most secretory process 는 c AMP 에 의해 regulated 된다.

-      Acetycholine과 histamine 은 또한 HCl secretion 의 stimulator 다.

è  exocrine pancreatic secretion:

- pancreatic acinar cells 은 two distinct classes of receptors 를 지닌다.

    -> 1) secretin(VIP) 는 pancreatic c AMP levels 을 elevate 시키고 , amylase secretion 을 stimulate 시킨다.   2) CCK 는 Ca²⁺ mobilization 에 의해 pancreatic amylase secretion 을 stimulate 한다.

->  GI hormones의 tropic actions:

    - GI mucosa 는 several peptides 의 tropic effects 에 sensitive 하다. -> gastrin 은 entire length of the gut 과 함께 RNA, DNA , protein synthesis 를 stimulate 한다.

 

l  human b-urogastrone 의 A.A sequences [Figure 10.11]

l  gastrin , ECL , parietal , somatostatin cells 의 interaction [Figure 10.12]

l  CCK 와 secretin 의 synergistic actions 을 위한 hypothetical model [Figure 10.13]

l  GI function 을 control [Figure 10.14]

l  GI hormones 의 physiological roles or effects [Table 10.3]

l  Peptides의 CCK-gastrin family [Figure 10.15]

l  Cionin 의 structure [Figure 10.16]

l  Peptide related substance P 의 primary structure [Figure 10.17]

l  A female frog 의 stomach 내에서 tadpole 이 자라는 걸 보호하는 prostaglandin 의 roles [Figure 10.18]

 

 

* 모든 이미지는 구글 이미지에서 가져왔습니다.*