[dopamine]

dopamine의 기능: 보상체계, will system, 주의력 등..

-> 보상체계와 관련이 있는 대표적인 정신과적 질환은? addiction [다른 질환도 다 연관되어 있음]

-> nucleus accumbens (NA) 가 Reward system, addiction 과 관련됨.

->　특정 행동을 했을 때 엄청난 보상을 받으면 나도 모르게 그 행동을 하게 된다.

-> 중독까지는 아니어도 징크스 같은 게 있을 것이다. 만약 내가 오른쪽으로 세 바퀴 돌았는데 주식 대박이 났다면, 말이 안 된다 생각되도 그 행동을 할 수 있다.

-> 대표적인 게 행위 중독 같은 거다. 내가 강원랜드 갔는데 초심자 행운으로 대박이 터졌다. 그 때 Nucleus accumbens 의 dopamine shower 라고 하는데 이 희열을 느끼고 나면 이걸 다시 맛보기 위해 계속 그 행위를 할 것이다.

(도박 중독자들이 도박의 위험성을 몰라서 도박을 못 끊는 게 아니다. 이건 비전문가들의 생각이다. 다른 행위 중독들도 이성적으로 그게 문제인지는 안다.)

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nicotine 중독과 다른 행위 중독이 같은 기전임을 깨달아야 경각심을 생길 것이다.

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: 결국 모두 dopamine seeking behavior 이며, 어떤 것에 꽃혀 있느냐의 차이일 뿐이다.

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중독의 취약성 개념으로 따지면, 한가지 중독에 취약하면 다른 중독에도 취약할 가능성이 높다. [ex) 도박 중독자가 알코올 중독자가 되기도 하고 말이다.]

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의욕 체계(will system): schizophrenia에서 anhedonia, avolition 의 증상이 나타나는 경우, 이게 dopamine 이 limbic system 에서만 줄여주면 좋은데 frontal lobe처럼 멀쩡한 곳의 dopamine system 까지 조져 놓으니, cognition 이 떨어지고 avolition(무의욕증)이 찾아오는 것이다.

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amphetamine : dopamine 늘리는 물질 [추후에 다시 다뤄 보자.]

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NE: dopamine에서 DBH 라는 효소에 의해 합성된다.

: DBH 의 약자는? Dopamine-beta-hydroxylase 임.

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[NE]

NE 에서는 locus ceruleus 가 상수원이다. (대표적 핵)

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NE의 기능: arousal(각성), 공포반응, 스트레스 관련

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attention 과 concentration 의 차이는? attention 은 순간 주의를 끄는 것, concentration 은 주의를 유지하는 것

-> NE는 concentration 과 더욱 관련되어 있다.[sustained attention]

-> NE도 attention 과도 관련이 있긴 함.

attention 이 sustain 되니까 초기에 주면 arousal 이 되는 것이다.

순간적으로 attention 도 중요하지만 attention을 sustain 하는 것도 어렵다. ADHD 환자들은 순간 attention 은 되는데 이게 sustain 이 잘 안 된다.

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serotonin

-> 수용체가 14개나 된다.

-> 7군이다. 1,2,3,4,5,6,7 까지 있는 것이다.

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5-HT1,2,3 정도만 알아두면 된다.

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5-HT1R: 불안, 우울, 알콜리즘, 공격성 등....

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5-HT1A Receptor 의 agonist 가 buspirone 이다.

-> buspirone 의 약품명: 부스파

-> 물약 느낌이라고 한다. [효과가 별로 좋진 않다고 함]

-> 항불안제로 보통 사용한다. 항우울제로 쓰기 보다는 말이다.

-> 외래에서 환자의 Anxiety 가 너무 심하면 BDZ 깔아주고, 호전시 BDZ는 D/C하고 buspirone 이나 SSRI 살짝 유지해 줄 수도 있다.

: 이 약을 Main 으로 쓰기에는 좀 부족하다고 함.

-> mild 한 증상 호소시 약 먹기 싫다 할 때, 부작용도 적으니 한번쯤 써볼만 하다.

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5-HT2A Receptor 가 중요함: SGA 또는 AAP 가 이 receptor를 차단한다.

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SGA(Second generation antipsychotics)라고 불리는 이유는? 4가지 정도 되는 듯?

[1] D2 receptor 차단 외에 5-HT2A 등 다른 receptor를 block 해서 우회적으로 dopamine을 차단시켜서

[2] partial agonist 로 작용할 수 있어서 (예전에는 무조건 D2 blocking 이 목적이었는데 aripiprazole 가 나오면서 dopamine을 마냥 차단하는 게 아니라, dopamine이 많은 곳에선 차단하고, 적은 곳에선 agonism을 보이는 이상적인 약이 개발됨)

: partial agonism 이 가능하다면, frontal lobe에서의 인지기능 저하도 막을 것이고 이론적으로는 완벽하다. 그러나 현실에선 그 만큼 효과가 있진 않지만 aripiprazole 도 꽤나 좋은 약이다. 실제로 많이 사용하고 말이다.

[3] 다른 이유들도 찾아보기

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5-HT 2A Receptor: SGA는 antagonist 로 작용한다.

-> 항우울작용에도 중요한 부위로 알려져 있는 부위다.

-> 그래서 MDD 환자에서도 SGA를 adding 하는 게 많은 연구가 있었고 긍정적인 연구 결과도 있다. bipolar 환자나 bipolar depression 등에서도 쓰고 말이다.

-> MDD인데도 aripiprazole을 5~10mg 정도 저용량 adding을 쓰고 있음.

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5-HT 3 Receptor : antagonist 가 항구토 효과가 있다.

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agonist 인지 antagonist 인지 헷갈리니 입에 잘 발라 두고, antagonist=blocker 라고 부르는 게 더 편할 수도 있다.

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5-HT2C Receptor: 식욕과 관련됨, 많은 정신과약이 살이 찌는데 그 기전에 있어서 몇 가지 의심되는 Receptor 가 있는데 Serotonin 계열에선 5-HT2C receptor, histamine 계열의 receptor 도 연관이 되어 있다. 그 이외에도 다른 receptor 가 관여함.

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serotonin 의 기능: 충동적이고 잔인한 형태의 자살 기도자들에서 5-HIAA 농도가 낮다고 함.

-> 5-HIAA 가 낮다는 건 serotonin 도 낮다고 이해하면 된다.

-> 분해되는 속도는 일정하다고 외워 두면 된다.

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pineal gland에서 신호 보내는 게 SCN 이다. suprachiasmatic nucleus 이다.

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SAD, jet leg 와 관련 있는 게 melatonin 이다. jet leg 일 때 melatonin 제제가 효과가 좋다

-> melatonin 제제가 우리 나라에선 의사 처방이 필수지만, 미국에선 OTC(over-the-counter) 로 판다.

-> melatonin 제제가 수면제 중에서 사실은 sleep induction effect 는 BDZ 등 보다 약하다.

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그러나 다른 수면제제들이 서파 수면을 많이 줄인다.

-> non-REM에서 3,4 단계가 깊은 잠이고, 1,2단계는 눈 감고 자고는 있지만 설잠을 자는 거라 주변에서 웅성 거리면 그게 인지되는 수준이다.(그게 인지되어도 자는 거긴 하다)

-> BDZ를 tapering 해야 하는 이유는? 일단 sleep induction 이 중요하니 시켜는 주는데, BDZ나 알코올 등은 3,4단계 수면을 줄여 버린다. 잠은 6~7시간 자도 술 먹고 자면 다음 날 피곤하다. 서파 수면이 떨어지고, 1~2단계 수면이 늘어나므로 sleep quality 가 저하되어 버린다. 이게 저하되면 sleep fragmentation 이 일어나 하룻밤에도 여러 번 깬다. 본인이 깬 걸 잘 인지는 못할 수 있다. 금방 다시 잠들기 때문에...

-> 수면다원검사 시 중간 중간 각성파가 나오는 것을 확인 가능하다.

-> BDZ 같은 경우는, 좀 strategic 하게 써서 tapering out 하는 계획 세우고 사용하는 게 좋다.

-> triazolam 이나 라제팜 같은 BDZ를 막 사용하는 우를 범하지 말자.

-> 나중에는 이 약에 쩔어서 불면에 시달리기도 한다.

-> 이 불면증을 고치려면 약을 역설적으로 줄여야 한다. [이들이 말하는 불면이 수면 시간이 6~7시간이 안 돼서 잠 못잤다고 말하는 것이 아닐 수 있다. 대부분 BDZ dependence 있는 환자들은 총량은 충분한데 수면의 질이 떨어져 있을 가능성이 많다.]

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나중에 insomnia 환자들과 대면해 보면 알겠지만 굉장히 anxious 하고 agitation 도 심하다.

-> 약 늘려주는 버릇 들이면 안 된다.

-> 몇 시간 걸려도 실갱이 해서 막아줘야 한다.

-> 한번 약 더 줘 버리면 나중에는 더 오랜 시간 실갱이를 해야 한다.

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[acetylcholine]

-담창구의 전방 내측에 위치한 메이너트(Meynert) 핵에 이 핵이 존재함

->안 쪽에서 바깥 쪽의 cerebral cortex 로 projection 함.

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acetylcholine esterase 에 의해 분해가 된다.

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AchEI를 사용하면 acetylcholine 이 증가할 것이다.

-> 이게 치매 치료약이다.

-> 대표적인 성분명: donepezil , 상품명: 아리셉트(original)

-> 아리셉트 말고 Memantine, rivastigmine 등 다른 약제도 존재함.

: memantine 은 NMDA receptor antagonist 임. -> partial antagonist 임.

: rivastigmine 은 어떤 효과를 추가한 것일까? 알아보도록 하자.

[220page에 치매 약 관련 내용이 있음]

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NMDA 는 receptor 이름이고, NT는 glutamate 이다.

-> glutamate 는 excitatory 작용을 한다.

-> glutamate 가 과활성되면?

-> glutamate 과 관련된 이온은? Ca2+ 다. glutamate 이 붙으면 Ca2+ channel 이 열린다. NMDA receptor 는 hippocampus에서 무슨 일을 할까? 단기 기억을 장기 기억으로 바꿔 준다. -> long-term potentiation(LTP)을 시켜 주는 거다.

-> LTP 는 중요한 개념이다.

-> working memory 는 short-term memory 며 DLPFC에서 관장한다.(Dorsolateral prefrontal cortex)

-> 47page와 50page를 함께 보자.

-> 브로드만 영역 46번이 DLPFC(등가쪽 전전두연합피질) 이다.

(학회에서 이 영역에 대해 소개를 자주 해 줄 것이다.)

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정신과 영역에서 뇌를 다룰 때 basal ganglia, DLPFC, limbic system, OFC 정도는 위치를 알아둬야 함.

working memory 는 short-term memory 의 다른 말이다. DLPFC에서 가지고 있는 거다. 10초 좀 넘게 그 기억을 가지고 있는 거다. 시각적, 청각적 정보로 그 기억을 가지고 있는 거다. 내가 어떤 물체를 보면 그 잔상이 10초 좀 넘게 DLPFC 에 남아 있거나, 전화번호를 쭉 말해 주면 그걸 상대방이 입으로 되뇌이건, 속으로 되뇌이건 그게 working memory 로 남는거다. sustaining 이 잘 되면 DLPFC 가 잘 기능하고 있는 거다.

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DLPFC에서 working memory를 가지고 있는데 이걸 장기 기억으로 넘기는 게 공부다.

-> 이게 장기기억으로 넘어가려면 의미 부여를 해야 한다.

-> 내가 의미를 부여하거나 감정과 연관되어 있으면 머리에 저장이 잘 된다.

-> hippocampus 와 amygdala 가 거의 붙어 있는 이유다. hippocampus 가 LTP를 일으키는 부위이고,(단기 기억을 장기 기억으로 넘기는 과정이 LTP다) 이 때 중요한 NT가 glutamate 이고, 이 때 중요한 receptor 가 NMDA receptor 이다.

-> 이런 역할을 하는데 glutamate가 과활성되면 excitotoxicity 가 있다.

-> Ca2+ ion 자체가 세포에 독성이 있다. 이게 너무 과다하게 열려서 칼슘 이온이 너무 많이 들어오면, NOS가 활성이 되어서 NO가 생성되고 세포가 결국 apoptosis 가 일어나는 것이다.

-> 치매 환자는 세포가 죽으면 안 되므로 NMDA receptor antagonist를 써야 한다.

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acetylcholine receptor

:[1] nicotinic receptor: excitation을 시켜 준다. 그래서 담배를 피는 거다. 담배 피면서 몽롱하려고 피는 게 아니라, 각성 효과 노리고 피는 거다.

-> 결국 그 효과는 중독자가 아닌 사람한테만 효과가 있고 이미 내성이 생겨 버리면, excitation 시키는 효과는 없고, 이 물질이 안 들어오면 agitation 이 생기고 anxiety 가 생긴다.

-> 담배 펴서 행복하고 집중이 잘 된다고 하는데 그게 처음에는 맞는 말일 것이다. dopamine 도 뿜어 주고 말이다. 초기에는 집중력도 늘려 주지만 하루에 2갑씩 피는 중독자가 되면, pleasurable 한 effect는 없고 withdrawal effect를 막기 위한 단계에 진입한 거다.

-> 담배를 안 피면 불행하니까 그냥 피는 단계인 것이다.

-> alpha4-beta2 receptor 는 중요하다.

-> 이 receptor 의 partial agonist 는? 성분명:varenicline (상품명:챔픽스) 다.

-> FDA 공인 받은 약이니 알아둬야 한다. 담배 끊는 약이다.

-> FDA는 굉장히 보수적인 단체라서 여기서 공인 받은 거면 효과가 상당히 좋은 거다.

-> 효과 좋은 약도 FDA 공인 못 받는 경우도 많기 때문이다.

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alpha4-beta2 partial agonist : 이게 nicotine 붙는 위치에 같이 붙어 경쟁적 저해를 한다. 담배맛도 떨구고, 담배 갈망도 줄여 준다.

-> nicotinic receptor 에 nicotine 과 동일한 부위에 작용하는데 어떻게 담배를 끊지?

-> 금단을 막아 주는데, 이 약에는 중독되진 않을까?

-> 담배도 타르 때문에 중독되는 게 아니라 니코틴 때문에 중독되는 거다. 바레니클린 중독이 안 되는 근거는 뭘까?

-> nicotine 보단 활성을 덜 시켜 주고, 더 길게 시켜 준다. 즉 넓고 얇게 활성 시켜 주는 거다. 중독성이 담배만큼 강하진 않고 말이다. 담배는 생리학적으로 2시간에 한번씩은 피워야 갈망이 안 생기게 setting되어 있는데 바레니클린은 2시간마다 안 먹고 더 긴 주기로 먹어도 되고, 중독성도 담배보다 약해서 약리학적으로 담배 끊기 좋은 약이다.

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choline 이 REM 수면 조절, 기억, 학습에 관여함.

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치명적 유기 인산제제: 농약(대표적인 게 치사율99%에 달하는 그라목손)-> 퇴출됨

-> 농약이 어떻게 농약인 걸까? acetylcholine 이 머리에서 쓸 때는 기억, 학습에 작용한다.[nicotinic receptor에서], muscarinic receptor 에 작용하면 NMJ 에 많다. 즉 운동에 관여하는 거다.(Neuromuscular junction), 즉 곤충들의 NMJ를 점령해 버려서 placcid paralysis를 일으키며 죽는 것이다. 해충에겐 강한 독성을 보이지만 인간도 많이 먹으면 NMJ를 마비 시킬 수 있다. 그라목손은 폐를 섬유화 시킨다. 폐가 자발적으로 움직여야 하는데 paralysis 되어서 죽는 거다. 호흡 곤란으로 사람도 죽는다.

-> 일본의 사린 가스도 유기 인산 제제다. 이게 독성 보이는 부위가 NMJ 이다.

-> muscle paralysis 일으키는 것.

-> cholinergic crisis 이다. 기억장애, 착란, 환각, 지남력 장애 등의 증상을 보일 수 있다.

-> 가역적으로 차단되면 괜찮은데, 치명적 유기인산제제는 비가역적일 수도 있다.

-> 농약 먹은 사람들에게 주는 것: atropine 이다. (muscarinic receptor antagonist임)

-> cholinergic crisis 가 choline 계열이 늘어나 있는 거라 anti-muscarinic 약 써서 더 붙는 걸 막아 줘야 한다.

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muscarinic receptor 는 타액분비, 땀 분비, 축동, 호흡 곤란, 복통, 설사, 현기를 유발함

-> 온 몸에서 물이 나오게 만든다.

-> anti-cholinergic effect 보이는 약이 더 정확하게는 anti-muscarinic effect 인 것이다. 몸에서 물이 나오는 걸 다 말려 버리는 거다. dry mouth(물 가지고 다니면 입 축이기-> 너무 많이 마시면 hyponatremia 오니 조심), blurred vision(시야 흐린 이유가 눈에서 물이 말라서-> 안약 줘야 함), constipation 도 유발된다.

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receptor에 대한 개념이 있으면 약들이 무슨 receptor를 점유하는지를 보면 이해가 빨라짐.

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[BDZ]

보통 4가지 효과를 보임 [1] 진정 효과(sedating effect) [2] 항경련작용(anti-convulsant effect) [3] 항불안 작용(anxiolytic effect) [4] 근육이완효과(muscle relaxation effect)

-> seizure 환자에게 이 약 쓰면 “왜 나한테 수면제 줘요? 난 잘 자는데?” 라고 말하면 이걸 알고 설명해 줘야 한다. [valproate 만 써서 seizure가 잘 안 잡히면 ativan을 좀 깔아주기도 하니까...]

-> (다섯번째 효과)[5] 기억력 장애도 일으키므로 낮에는 BDZ를 잘 안 주는 게 좋다.

-> GABA-A receptor 에 작용한다.

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alpha와 beta 소단위 사이에 GABA가 붙는 binding site가 있다.

alpha 와 gamma 소단위 사이에 BDZ가 붙는 binding site가 있다.

-> BDZ는 약리학적으로 positive allosteric modulation(PAM)이라 부른다.

-> BDZ가 PAM이라 불리는데 그 이유가 chloride ion 이 가운데로 드나드는데 GABA가 안 붙어 있으면 이 channel 이 아얘 닫혀서 안 열린다. chloride- 는 inhibitory 기능이 있다.

-> Cl- ion 이 평상시 GABA 붙어 있으면 BDZ가 없어도 들락날락 한다. 그런데 GABA가 안 붙어 있으면 Cl- ion channel 은 아얘 닫혀서 작동을 안 한다.

-> GABA가 붙어 있는 상태에선 BDZ가 붙으면 Cl- ion channel 이 열려 폭발적으로 유입이 된다. 그렇다고 BDZ만 붙으면 아무 소용 없다.

[이는 마치 co-enzyme 과 같은 거다. 이 자체는 enzyme 역할을 못해도 enzyme 의 역할을 증폭시켜 주는 기능을 하는 거다. BDZ는 GABA의 co-enzyme 과 같은 거다. 이게 enzyme 이 아니니 co-enzyme 이라고 부르진 않는다.]

-> negative allosteric modulation 이 따로 존재하는지는 잘 모르겠다.

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결론: 결국 BDZ가 붙으면 GABA의 Cl- ion channel을 여는 능력을 증폭시켜 줘서 inhibition을 훨씬 많이 시켜 준다.

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[35page]

diazepam, clonazepam, triazolam : 중독이 많이 되는 대표적 BDZ이다.

-> 수용체 모두와 친화력이 높다.

-> 수면제로 쓸 때는 alpha-1 subunit 에 작용하길 원하는 거다. 이게 진정 효과, 항경련 작용, 기억작용과 관련되어 있으므로..... 이 alpha-1 subunit 에만 작용하는 게 졸피뎀(zolpidem)이다. 이런 z로 시작하는 약이 z-drug 이다.

-> 이런 z-drug 는 GABA-A receptor 중에서도 alpha-1 에 조금 더 특화된 약들이다.

-> 이들은 근육이완효과, 항불안효과와는 거리가 멀다.

-> zolpidem 이야말로 순수 수면제다. 이걸 항불안 효과 노리면서 쓰진 않는다.

-> lorazepam 은 수면제로 썼는지, 다른 효과를 노리고 썼는지 면밀히 살펴야 한다.

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길항제(antagonist) 와 역 효현제(inverse agonist) 의 차이는?

BDZ 의 antagonist 는 flumazenil 이고, inverse agonist 는 beta-carboline 이다.

-> flumazenil : 이미 멀리 가버린 작용을 다시 0 로 만들어 주지 - 로 가진 않는다.

-> beta-carboline : - 효과를 일으켜 버리는 거다.

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flumazenil 은 BDZ의 독성을 줄이는 것으로 BDZ 의 농도를 줄여 줌. beta-carboline 은 BDZ와 반대로 오히려 불안을 야기시키는 약이다. 이건 불안을 일으키는 약인 것이다.

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Oxytocin 은 personality 에도 영향을 미치고 attachment(애착)과 연관이 깊다

 

 

 

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.