또 다른 약이 연구되면서 이런 개념은 더욱 굳건해졌다.

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1954년 스위스 제약회사인 가이기에서 소라진의 화학 구조를 살짝 바꾸어 G22355라는 화합물을 만들고 ​이미프라민​이라고 불렀다. 최초의 삼환계 약물이었다.(삼환계 약물은 화학적 구조가 고리 세 개로 되어 있다)

더 우수한 수면제를 개발하려고 연구 중이던 스위스 정신의학자 롤란드 쿤이 이미프라민을 환자들에게 주었다. 소라진과 이미프라민은 화학적으로 비슷하기 때문에 (원자 두 개만 다르다) ​쿤은 이미프라민도 소라진처럼 진정 효과가 있으리라고 생각했다.

그런데 그렇지 않았다.

환자들이 잠들게 하는 대신 활력을 주고 기분을 돋워주었다.

​500명이 넘는 환자들에게 이미프라민을 투여해본 쿤은 1957년 취리히 국제 정신의학 회의에 심한 우울증을 겪던 환자들도 이미프라민을 수 주 투여한 뒤에 엄청나게 호전되었다는 내용을 담은 논문을 제출했다. 기분이 좋아지고 활력이 솟고 '건강염려증'이 사라지고 '전반적 억제'가 해소되었다고 밝혔다.

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"완치도 드물지 않았다. 환자 본인이나 가족들이 이렇게 좋은 상태는 정말 오랜만이라며 효과를 확인해 주었다." 라고 쿤은 보고했다.

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가이기는 이미프라민을 창고에서 꺼내어 1958년 ​토프라닐​이라는 이름으로 유럽 시장에 내놓았다.

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1959년 9월 6일, 이미프라민이 미국 시장에 나온 날, <뉴욕 타임스>는 [약과 우울증]이라는 제목의 기사를 내어 ​마르실리드(이프로니아지드, 최초의 MAOI)와 토프라닐(이미프라민, 최초의 삼환계 우울증 약)​을 다루었다.

<뉴욕 타임스>는 이 약을 '항우울제'라고 불렀는데, 아마 언론이나 대중 문화에서 이 용어가 사용된 게 이때가 처음이었을 것이다.

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오늘날 미국에서 항우울제를 먹는 사람이 4000만 명이 넘는다는 통계도 있지만, 1957년 롤란드 쿤이 국제 정신의학 회의에서 발표할 때에는 항우울제라는 게 없었다. ​

그런 개념 자체가 존재하지 않았다. MAOI와 삼환계 우울증 약이 새로운 범주를 만들어 낸 셈이다.

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​1960년대 초 미국 국립보건원 연구자이자 스티브 브로디 실험실 출신인 생화학자 줄리어스 액설로드는 이미프라민이 뇌 안의 여러 화학물질에 미치는 영향을 밝히는 연구를 했다.

액설로드는 이미프라민이 시냅스에서 ​노르에피네프린 ​ 재흡수를 막는다는 것을 알아냈다. (몇 년 뒤 세로토닌 재흡수 역시 막는다는 사실도 발견한다).

액설로드는 항우울제가 노르에피네프린 재흡수에 영향을 미치기 때문에 기분이 밝아지고 우울감이 사라진다는 이론을 세웠다. 혁신적인 아이디어였다. ​이미프라민이 노르에피네프린 재흡수를 막고 환자들의 불안과 우울을 줄여준다면, 노르에피네프린과 정신건강 사이에 어떤 상관관계가 있다는 뜻이다.

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마르실리드나 토프라닌, 또 비슷한 효과를 내는 코카인은 시냅스의 노르에피네프린 수치를 높임으로써 불안과 우울을 치료하는 것으로 보였다.

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이 무렵 매사추세츠 정신건강 센터 의사였던 조지프 실드크로트는 불안과 신경증은 어린 시절의 외상이나 해소되지 않은 심리적 갈등 때문에 일어나므로 프로이트 식 심리 치료를 해야 한다고 믿던 사람이다.

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그런데 환자들 몇에게 이미프라민을 주어보았다. "이 약이 마법처럼 보였다." 실드크로트는 나중에 이렇게 밝혔다. "새로운 세계가 펼쳐졌다는 사실을 깨달았다. 약학이 연 정신의학의 신세계가." 1965년 실드크로트는 <미국 정신의학 저널>에 [정서장애에 대한 카테콜아민 가설:근거 검토]라는 논문을 발표했다.

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스티브 브로디와 줄리어스 액설로드의 작업을 기반으로 해서 뇌 안의 카테콜아민 수치가 올라가면 우울증이 생긴다고 주장했다. ​카테콜아민은 노르에피네프린 등 싸움 또는 도주 반응과 관련이 있는 호르몬을 총칭하는 말로 스트레스를 받으면 부신에서 분비된다.

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실드크로트의 논문은 정신의학 역사상 가장 많이 인용되는 논문이 되었고 불안과 우울이 화학적 불균형 때문이라는 이론을 이 분야 중심에 당당히 올려놓은 논문이기도 했다.

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생물학적 정신의학의 첫 번째 기둥이 세워진 셈이다. ​프로이트 모델은 무의식의 심리적 갈등을 해소하여 불안과 우울을 치료하려 했다. ​항우울제가 등장하면서 ​정신병과 정서장애는 점점 더 특정 신경전달물질 시스템의 장애 탓으로 돌려지게 되었다. ​조현병과 약물 중독은 도파민 시스템 문제 때문으로 생각되었고, 우울증은 부신에서 분비되는 스트레스 호르몬 때문이고, 불안은 세로토닌 시스템 결함으로 인한 것으로 생각되었다.

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그렇지만 약리학이 불안의 역사에 가장 결정적 영향을 미치게 되는 사건은 아직 일어나지 않았다. 정신의학계에서 불안의 개념을 송두리째 바꾸어 놓은 변화는, 이미프라민 연구에서부터 시작된다.

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P.S: 이미프라민 역시 우연 덕에 시장에 나올 수 있게 되었다. 이 우연이 없었더라면 생물학적 정신의학의 역사도 상당히 달라졌을 것이다.

쿤의 말에 따르면 국제 정신의학 회의에서 이미프라민에 대한 보고를 했을 때 "회의적인 반응이 엄청나게 강했다."고 한다. "그 때까지는 우울증을 약으로 치료한다는 데 대해 부정적인 생각이 전적으로 우세"했기 때문이다. 사실 정신과 약에 관심이 얼마나 적었던지 취리히에서 쿤이 발표를 할 때 그 자리에 있었던 사람은 열두 명 밖에 되지 않았다.

(나중에 쿤의 발표는 약리학의 게티즈버그 연설이라고까지 불렀다. 당시에는 주목을 받지 못했으나 역사에 남게 될 사건이라는 뜻이다.)

가이기 사도 시큰둥해했다. ​

정신의학계와 마찬가지로 정서장애를 약으로 치료한다는 생각에 회의적이었고 이미프라민을 판매할 계획은 전혀 없었다. ​

그런데 어느 날 쿤이 로마에서 열린 학회에 참석했다가 우연히 가이기 사의 대주주인 로베르 보링거를 만났다. 보링거가 지나가는 말로 제네바에 사는 친척이 우울증이 깊다고 얘기했는데 쿤이 이미프라민 한 병을 손에 쥐어주었다. 보링거의 친척은 약을 먹고 며칠 만에 호전되었다. "쿤 말이 맞습니다. 이미프라민은 우울증 치료제입니다." 보링거가 가이기 이사회에서 단언했다. 가이기 중역들도 마음을 바꾸고 약을 시장에 내놓기로 했다.

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-[나는 불안과 함께 살아간다] 에서 -​ 

이미프라민=Imipramine-> 삼환계 항우울제=TCA