서울대학교 의과대학 정신과학교실 -강웅구 교수님-
논문을 읽으며 배운 내용들이 많다. 상당히 흥미로운 논문이다.
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도파민(dopamine)은 pons level 에서 주로 존재한다(?)
wired transmission(WT)와 volume tranmission(VT) 라는 개념이 나오는데, WT는 정확한 시냅스 연결을 통한 1:1 연결 방식이며 VT는 다대 다 대응이라고 볼 수 있다. VT의 장점은 신속한 전달 능력이겠지만 단점은 공간적 해상도가 떨어진다는 점이다.
도파민은 심리적 중요성(Salience)을 매개하는 물질로 알려져 있다. 이 salience 는 한국어로 번역하기가 참 애매하다.
midbrain 의 도파민 뉴런들의 firing(발화) 패턴을 보면 규칙적인 주기로 발화하는(긴장성, tonic) 패턴이 있고, 불규칙하면서 한꺼번에 몰아서 발화하는 (간헐성, phasic) 패턴이 있다.
일정 시간 동안 평균 도파민의 방출량이 같아도 tonic firing 인지 phasic firing 인지에 따라 수용체의 점유도(receptor occupancy)는 달라질 수 있다.
D2 Receptor(D2R)은 고친화도 receptor 인 high-affinity dopamine 2 receptor(D2H)와 저친화도 receptor 인 low-affinity dopamine 2 receptor(D2L) 두 가지 상태로 존재하는데 결국 D2H 는 역치가 낮아서 쉽게 결합이 되는 것이고, D2L은 역치가 높아서 쉽게 결합되지 않는 것이다.
정신분열병(조현병)의 동물 모델이 되는 다양한 처치들에 의해 도파민계의 반응성이 증가(민감화=sensitization) 하는데, 이 때 D2R의 전체 농도는 유지되고 D2R 중 D2H 의 비율이 증가하여서 쉽게 반응하는 민감한 상태가 되는 것이다.
도파민의 기능을 salience 관점에서 연구해 보니, 이는 liking 과 관계되기 보다는 wanting 과 관계됨을 알게 되었다. 즉 '쾌감'이라고 하는 것은 보상물을 얻는 결과로 자동적으로 나오는 반응인 반면 salience 는 보상물을 얻기 위한 욕망,갈망의 행동을 유발하는 요인으로 자극에 대해 wanting 라고 볼 수 있다.
->ex) 조현병 환자들도 성욕이 있다. 겉보기엔 음성 증상이 심해서 욕구(need) 자체가 없어 보이지만, 그들에게도 성적인 욕구를 풀 만한 환경이 조성되면 일반인 처럼 그것을 향한 쾌감과 liking 을 지니고 있음을 알게 된다. 하지만 그러한 욕구를 원하고, 욕망하는 행동인 salience 이자 wanting 이 생기지 않는 것이 그들의 문제점이다. 이 모든 것이 dopamine 으로 인한 기전이라는 주장이다.
이러한 salience 는 학습으로 인위적으로 부여할 수도 있다.
도파민 신호가 새로운 자극(참신성, novelty)을 처리하는데 관계된다는 가설도 고민해 볼 만 하다. 결국 참신성이라고 하는 것은 예측 불가능한(Unpredictable) 것이라는 특징을 지니는데 이러한 자극들은 '생존적 가치'가 알려지지 않아서 탐색해 볼만 한 매우 salient 한 자극이라고 볼 수 있다. 이러한 참신학 자극은 전전두엽(Prefrontal lobe)에서 Dopamine 방출을 증가시키는데, 이러한 참신한 자극도 반복적으로 경험해서 익숙해지면 salience 가 떨어진다고 볼 수 있다. 이미 익숙해져 버린 자극을 사용하면 학습(Learning)이 잘 이뤄지지 않는데 이러한 현상을 잠재성 억제(Latent inhibition, LI)이라고 부른다.
조현병 환자에서는 LI 의 장애가 보고되고 있다. 무시해야 할 자극들임에도 계속 salience 를 지니게 되면 학습이 병적으로 항진되는데 조현병 환자들은 비정상적인 굳이 신경쓰지 않아도 되는 자극들에 자꾸 신경이 쓰여서 문제가 된다.
-> ex) 갑자기 앉아 있는데 옆에서 덜컥 하며 문이 닫히는 소리가 나면, 이를 그냥 지나치고 무시해도 되는데 국정원 직원이 와서 자신을 감시하는 소리라고 민감하게 반응해 버리는 등 망상적으로 반응할 수 있다.
dopamine 과 동기(motivation)의 관계에 대해서 살펴보자.
일단 의지(will)과 의욕(volition)을 구분하는데, 의지는 개인이 자신의 행위를 결정하고 시작하는 능력이라면, 의욕은 자신의 의지를 사용하는 능력으로서 결국 의욕은 dopamine의 phasic burst 로 인해 유발된다고 볼 수 있다. 의욕(volition)은 대상이 유발하는 salience 와 관계가 되어 있다.
쥐를 가지고 실험을 해 보면, 쥐는 레버를 눌러서 설탕을 먹을 수도 있고 아무 노력 없이 사료를 먹을 수도 있게 실험을 설계해 뒀다고 가정해 보자. Anti-psychotics 을 사용해서 dopamine 의 전달을 blocking 시켜 버리면 쥐는 레버를 누르는 수고를 하지 않고 맛 없는 사료를 먹는다. 그렇다면 dopamine 의 결핍은 맛에 대한 쾌감(또는 liking)을 앗아가 버린 것일까? 하지만 이 실험에서 설탕과 사료를 모두 아무런 노력 없이 맛 볼 수 있게 해두면 dopamine 결핍 쥐도 일반 쥐처럼 설탕을 먹는다. 즉, 설탕을 좋아하는 쾌감(또는 liking)에는 변화가 없는 것이다. 단, 쥐가 레버를 누르는 수고를 하지 않는다는 것은 노력해서 뭔가를 쟁취하려는 의욕(또는 동기 or wanting)이 감소하기 때문이라고 볼 수 있다.
Dopamine 은 인간의 주의력(attention)과도 관계가 있는데 인간은 작업기억(Working memory)을 이용해서 제한된 양의 정보를 처리하는데 우리가 처리할 수 있는 정보는 한정되어 있으므로 적절한 정보에 working memory 를 투자해야 한다. dopamine 은 이러한 working memory 에도 관여한다. 결국 dopamine 계의 활성이 지나치게 낮으면 working memory 의 능력보다 더 적은 양의 정보만을 처리하게 되어 주의력 장애가 생기게 되고, dopamine 의 활성이 과부하를 일으켜 무시해도 될 자극들에 salience 가 부여되어 버리면 dopamine 과잉에 의한 주의력 장애가 생기게 된다.
-> ex) 중독 환자들을 보면 생존에 필요 없는 자극에 대해 과도한 wanting 이 발생하게 되고 (dopamine 과잉으로), 쓸데 없는 자극에 대해 working memory 가 활용되고 있는 상태라고 볼 수 있다.
그리고 dopamine 에 의한 salience 부여는 의식 수준이 아닌 무의식적으로 부여되는 과정이라고 볼 수 있으며 CBT(인지행동치료)는 이렇게 무의식적으로 부여되는 자동 사고들을 적응적 사고로 바꿀 수 있게 도움을 줄 수 있다.
-> CBT 지지자들에게 힘을 실어 주는 가설이라고 볼 수 있다.
여담이지만 limbic Sx 과 basal ganglia 등의 해부학적 구조 등은 파악해 두면 좋다. 하지만, brain structure 는 상당히 모호한 요소가 많아서 제대로 파악하기가 어렵기도 하다.
dopamiine 을 진화생물학적 관점에서 살펴보면, 진화의 초기에는 dopamine 계가 자극에 대해 매우 민감하게 반응하도록 튜닝이 되어 있어야 생존에 유리했을 것이다. 포식자들이 많은 세계에서 salience 한 자극을 놓쳐 버린다면, 한 순간에 강자에게 점령 당할 수 있기 때문이다. salience 를 마구 사용해서 에너지 소모가 큰 게 차라리 나은 것이다. 하지만 진화가 진행되면서 인간들은 점점 더 복잡한 환경에서 살게 되었고 salient 한 조건 자극들의 숫자가 기하급수적으로 많아진 게 사실이다. 그러다 보니 dopamine 계가 salient 한 자극의 홍수에 빠지게 되고, dopamine 계가 반복 자극에 대해 내성(tolerance) 보다는 민감화(sensitization)의 적응반응을 보이곤 해서 과부하가 점점 더 악화될 수 있다.
피해 망상을 진화생물학적 관점에서 설명해 보자면, 이는 포식자의 접근을 시사하는 조건 자극에 대한 위양성(false-positive) 반응이라고 볼 수 있다.
중독에도 이런 진화생물학적 관점을 적용해 보자면 일단 정상적인 욕구(need) 라는 건 배고픔, 목마름 등의 생리적 항상성이 깨진 상태에서 발생하고 대상을 획득하여 소비하면 욕구가 해결되면서 항상성이 회복되는 과정을 거친다. 그러면서 포만감(satiety)이라는 정서가 동반되는 게 일반적인데 인류가 발달해 오면서 항상성 회복과 관계 없는 욕구를 발생시키는 자극들을 경험하게 되고 이게 중독을 일으키는 자극들로 기능하게 된다. 대표적인 예가 생존과 상관 없는 '기호품'들이 될 것이다. 이런 것들은 항상성 회복이 이루어지는 것이 아니다 보니 '포만감'을 느끼지 못한다.
-> ex) 도박이나 게임 등은 예측하라 수 있는 보상이 아닌, 예측할 수 없는 간헐적인 보상을 제공하여서 salience 가 강하게 학습된다고 볼 수 있다. 이런 예측할 수 없는 보상들은 우리에게 더 큰 쾌감을 주고 중독되기 쉬운 이유이기도 하다.
Anti-psychotics 은 민감화된 도파민계의 반응을 정상화시켜 줄 수는 있지만 이미 민감화된 dopamine 계를 정상화시키지는 못한다. 이게 항정신병약물의 efficacy 를 떨어뜨리는 주된 이유이기도 하다. 민감화 모델들을 보면 D2R 의 양적 변화는 없고, D2H의 비율이 증가한다는 점을 확인했는데 결국 갯수에는 변화가 없지만 역치가 낮은 receptor 가 많아지면서 민감하게 반응하게 되는 것이다.
-> ex) clozapine 을 제외하고는 민감화된 상태를 정상으로 되돌리는 anti-psychotics 은 없다. tardive dyskinesia(TD) 치료에 유일하게 사용하는 약이 clozapine 인 걸 생각해 보자. 결국 TD는 dopamine 의 민감화(sensitization)로 인해 발생한다고 알려져 있기에 이 모든 것이 설명된다. clozapine 을 못 쓰면 quetiapine 을 사용하라고 되어 있는데 quetiapine 은 D2R 에 대한 blocking 능력은 미약한 편이나 부작용도 적고 해서 참 좋은 약이라고 함.
-> 특정 교수님은 amisulpride+quetiapine 조합을 좋아하셨는데, 여기에 valproate 까지 추가하면 환자를 강력하게 sedation 시키면서 볼 수 있다.
조현병의 음성증상은 결국 '동기화된 행동의 감소'라고 보면 된다. 결국 조현병 환자들은 예기적 무쾌감증(anticipatory anhedonia)과 완료적 무쾌감증(consummatory anhedonia) 중에서 전자에 문제가 있는 상태라고 볼 수 있다. 전자는 wanting 이고 후자는 liking 과 관련이 있다고 볼 수 있는데 wanting 이 잘 안 생기는 게 문제인 것이다.
치료받지 못한 기간(Duration of untreated period, DUP)는 조현병 치료에서 중요한 개념인데 이 개념도 Dopamine 의 민감화와 관련지어 생각해 보면 된다. DUP 라는 건 dopamine 이 과잉된 상태가 무방비로 유지되는 기간을 말하는데 이 상태로 인해 dopamine 계가 '민감화' 되어서 뒤늦게 치료를 받아도 반응률이 떨어지게 된다. ㅁ
그렇다면 이번에는 ADHD와 dopamine 의 관계 에 대해서 살펴보자.
ADHD 환자들을 보면 주의력 결핍(inattention)이 특징인데, ADHD 의 치료제로 dopamine 기능을 항진시키는 약들이 사용된다. 일단 attention 과 dopamine 이 관계되어 있는 건 잘 알려져 있다. 따라서 ADHD의 inattention 이 dopamine 기능 항진에 의해 완화되는 건 이해 가능한다. 일반인들도 CNS stimulant 를 사용하면 attention 이 향상될 수 있고 말이다.
문제는 ADHD 에서 과잉행동(Hyperactivity)가 특징적인데 이러한 과잉행동도 Dopamine 성 약물인 정신자극제를 쓰면 교정된다는 것이다. 일반적으로 dopamine 이 증가하면 과잉행동이 유발되기 때문에 이는 역설로 들릴 수 있다.
결국 ADHD 환자들은 목적 지향적인 탐색활동을 하는 것이 아니라 자동적으로 나타나는 utilization behavior 가 상승된 상태였던 것이다. dopamine 이 항진되면 salience 를 매개하여 목적 지향적이고 도구적인 활동력을 올려 준다.
-> ex) ADHD 아동의 부모가 말하길, "우리 아이는 몇 시간이고 앉아서 게임을 할 수 있는데 뭐가 과잉행동이라는 거예요? 라고 말한다면, "의지력(Will power)이라고 하는 건 자기가 하기 싫은 일에 집중력을 유지하는 능력입니다." 라고 말해 줄 수 있어야 한다. 즉, 때론 가만히 있을 수 있는 게 적절한 도구적-목적 지향적 행위인데 dopamine 이 부족하면 이런 상황 자극에 대해 salience 가 잘 부여되지 못해서 목적 없고 자동적인 utilization behavior 가 많아지게 된다.
이번에는 강박장애(OCD)와 dopamine 의 관계에 대해서도 살펴 보자. OCD는 Serotonin 과의 관계가 많이 연구되었기 때문에 OCD 치료에 SSRI(항우울제)가 일차적으로 사용되곤 한다.
그러나 심한 OCD 환자에서는 D2 blocker 를 사용시 효과를 보는 경우도 있다. 여기에 SSRI 를 함께 사용해 주는 경우도 있고 말이다.
-> ex) 하지만 실제 임상에선 두 약을 함께 사용해도 OCD 치료가 생각보다 잘 안 되는 경우가 많다.
항정신병약물(Antipsychotics)에 대해 살펴보자. dopamine 계의 급성 차단 효과를 신경이완(Neuroleptic) 효과라고 하는데 이는 tranquilizing without sedation 이라고 볼 수 있다. 우리가 조현병이나 조증 환자들의 agitation+psychotic Sx 이 심할 때 사용하는 Haloperidol + Lorazepam IM injection 은 tranquilizer 로서 활용하는 것이고 그로 인해 sedation 이 함께 가미된다.
-> ex) 우리가 양극성 장애 등에서도 SGA 같은 항정신병약물을 사용하는 이유는 결국 Neuroleptic 효과를 얻기 위해서일 것이다.
양극성 장애의 조증 상태는 그래프로 보면 dopamine 의 기저 농도 자체가 올라가 있어서 목적 지향적 행동들 자체가 많아지는 것을 확인할 수 있는데 조현병의 Psychotic State 를 보면 Salience threshold 자체가 내려가 있는 것을 볼 수 있다. 즉 D2H가 많아져서 역치가 내려가 민감화(Sensitization)되어 있는 상태이고, 그러다 보니 목적 지향적 행동들이 증가하지 않고 오히려 감소하는 것을 알 수 있다.
※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.
