신경정신약물학 Ch7 항정신병약 정리

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-흡연은 CYP 1A2 inducer 라서, clozapine, olanzapine 과 같이 CYP 1A2 로 대사되는 약물의 체내 농도를 더 낮춘다.

-약물 구조에 따라서 이름을 붙여둔 거다. (EX) risperidone, paliperidone, ziprasidone 등은 약물 구조가 비슷하다. olanzapine 과 clozapine 등 -pine 계열은 약물 구조가 비슷하고 말이다.)

-clozapine, olanzapine 은 대표적인 dirty drug 다. -> 많은 receptor를 건드린다.

-amisulpride 등은 단순한 구조로 되어 있다.

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[typical antipsychotics]

-환자를 rapid tranquilization 시킬 때, PO 제제로 안 주고, injection을 하는 이유는?

: bioavailablity 도 좋고, 흡수도 잘 된다.

: PO 로 먹으면 1~4시간 지나야 혈중 최고 농도에 이르나, IM injection 은 30분만 지나도 최고 농도에 이른다.

: 정신과에서 IV 제제가 아닌 IM 제제로 약을 주로 주는 이유는? (대개 다른 과는 IV 제제가 더 common 함.)

-> IV 제제가 S/E가 더 크게 나타난다. 정신과약물은 고지용성이라 뇌 농도가 혈중 농도의 2배에 이른다. 고지용성은 IM으로 주는 게 흡수 측면에서 느리지 않다는 걸 의미한다.

-> IV로 주는 게 훨씬 빠른 게 일반적인데 정신과 약은 IM으로 들어가도 효과가 빠르다.(고지용성이라), 그리고 IM으로 주면 독성이 적다. IV로 주는 게 안 되는 건 아니다. 그러나 증상이 심해서 날뛰고 있는 환자에게 IV line 잡는 게 오히려 더 위험할 수도 있다.

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IM으로 줄 때 주의할 점: 정말 난폭한 환자는 1달간 restraint 이 적용되는 경우도 있는데, 덩치도 크고 공격적이라서 보호사들도 자주 때리는 환자였다.(킥복싱 하는 운동 선수 등)

-> 4~5명이 잡아줘야 그나마 중재가 됨.

-> 계속 묶여 있으면 근 위축이 올 수 있고 Rhabdomyolysis를 조심해야 한다.

-> 근육이 깨지면서 myoglobin 의 농도가 높아지는 상황을 주의하라. IM injection을 1~2일 하는 건 상관 없는데 보통 HPL, Ativan을 injection 할 때 섞진 않고 따로 맞는다. HPL 오른쪽 엉덩이, Ativan 왼쪽 엉덩이에 놓고 하루 5~6번 맞으면 하루에 12번 찔리는 거다. 이런 현상이 며칠 가면 근육이 깨질 위험도 있다. Rhabdomyolysis 가 걱정되면 IV로 빵빵하게 주는 게 좋다. (간호사 분들은 귀찮고, 힘들 것이다.)->이런 위험성이 있는 환자는 IV 잡고 출발하는 게 좋다.

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  bioavailability 는 IV 제제가 더 좋은데 first pass effect 때문에 그렇다. 위장관에서 전부 다 흡수 되지 않고 portal vein을 통해 간으로 들어가 일부 대사가 되어 버리는 것이 바로 first pass effect 이다. [그래서 PO제제보다 IV 제제가 생체 이용률이 더 좋다]

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[약력학]

저역가 약물: sedation 많이 되고, Hypotension, anti-muscarinic(=항콜린) 효과가 큼

-> 항무스카리닉 효과의 부작용: 변비, 입마름, 안구 건조증 등[온 몸에서 물을 말리는 부작용임]

-> 저역가 약물은 EPS 부작용이 적다. (ex) risperidone 같은 고역가 약물은 atypical antipsychotics 임에도 EPS가 잘 생김, 대신 sedation 등은 덜 일으킴)

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[atypical antipsychotics]

1. clozapine

: S/E 부분이 중요하다. (ex) agranulocytosis, seizure)-> 의사들이 걱정하는 부작용이다.

만약 clozapine 사용하다가 agranulocytosis 가 있으면 WBC, ANC 수치를 보고 약을 중단하거나 정기적 LAB f/u을 하고, seizure가 있으면 valproate 등 anti-convulsant를 같이 깔아주는 방법도 있다.

-> WBC,ANC 몇 이하일 때는 약을 total cut하고, 다시는 쓰지 말고, 어느 정도 낮으면 자주 LAB f/u 해주면서 사용 가능 [이러한 기준은 따로 외우기 보단 그때 가서 찾아보면 된다.]

->clozapine 은 start 하는 날 기준으로 1주일 이내에 blood test를 해야 하고, 혹시나 EKG 등도 한번 해 두기. CBC는 초반에는 LFT도 1주일에 한번씩은 F/U 해 주는 게 좋다.

->제약회사에서 요구하는 기준은 빡세지만, 1주일 씩 F/U 하기 [권고 사항이지, 강제 사항은 아니다] , 그래도 첫 2~3달 정도는 매주 CBC f/u 하는 게 좋다. [환자들은 불편해 하겠지만, psychoeducation 해 주기]

-> 몇 년 먹은 사람은 6개월에 한번 해도 되고, 외래 base면 1년 간 CBC 안 한 사람도 있다.

-> 입원해서 사용한지 2~3달 지나면 2주~1달에 한번씩 LAB 체크해 주기

-> 드물지만 Hepatotoxicity 가 발생할 수도 있다. [드문 S/E는 놓치기가 쉽다]

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  seizure같은 경우에는 이 약이 seizure threshold를 낮추는 기능이 있다. 그래서 clozapine 줄 때 항경련제를 같이 깔아 주는 게 좋다.[valproate 250mg 정도 살짝 깔아줌으로 예방적 효과도 있고](너무 많이 깔아 주면 좀 그러니까)

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  clozapine 은 receptor가 정말 지저분하게 붙어 있다. atypical antipsychotics 중에서도 최강으로 강한 약이다. 항정신병 약물을 recommend 할 때 다른 방법 다 써도 효과 없으면 clozapine 아니면 ECT로 가는 거다.

-> clozapine 500mg 까지 썼는데 환자의 suicidal risk가 안 내려갔으면 진작 ECT를 고려하는 게 맞다.[보호자의 협조가 필요하긴 함]

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[ECT]

-> ECT는 우리 머리에서 전기를 줘서 일부러 seizure 상태를 만드는 거다.

(schizophrenia 환자에서 seizure가 동반된 환자들이 있는데, 그들이 seizure attack을 겪고 나면 그 날, 그 다음 날 정도에 환자들이 일시적으로 psychotic Sx 이 완화되는 걸 발견하게 되어 외부에서 인위적인 전기 충격을 주는 ECT가 개발되게 됨)

-> 한국말로는 전기 경련 치료 라는 무시무시한 표현을 써서 어감이 좋지 않다.

-> 전기로 자극을 해 주는 것이라고 설명을 잘 해 줘야 오해가 없다.

-> 이게 왜 효과가 있는지는 아직 제대로 밝혀지지 않았으나 NT나 neuron 의 dysregulation 이 있을 때 마치 컴퓨터를 reset 하듯이 재부팅 시키는 개념이다.

(고려대에서 많이 사용하곤 함)

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Ex)엄지 손가락에 악마가 깃들어 있다 하여, 가위로 손가락 자르려 했던 schizophrenia환자가 있음.(19~20세 /여성 ) -> ECT 20회 정도 하니 꽤 좋아짐.

-> clozapine 쓰던 사람이면 이건 tapering out 해주고 ECT해야 함 [tapering out 은 외래 base에서 하면 절대 안 된다. 당연히 약 줄이면 증상이 더 안 좋아질 것이기 때문에 외래 base로는 안 됨, lorazepam injection 하면서 줄이는 기간 동안 버티고 빨리 ECT 하기]

-> 대개 ECT는 월,수,금 또는 화,목,토 등 해서 최소 5주~7주 정도 기간을 잡는다. -> 15회에서 20회 정도는 ECT 해 줘야 함 (3회/week)

-> 나중에 maintenance ECT라 해서 1주일에 1번씩 와서 ECT 받기도 하는데 refractory schizophrenia 환자에서 꽤 효과를 보기도 함

-> 예전엔 쌩CT 라 해서 멀쩡히 깨어 있는 상태로 ECT 하기도 했는데 요즘은 마취과 가서 induction 해서 자고 일어나면 ECT가 끝나 있곤 하다. (마취과에서 싫어할 것이다.)

(Ex) OS 첫 수술 이전인 오전에 가서 여러 명 ECT 쭉 해 주고)

seizure risk를 올리니 ECT 할 때는 clozapine 사용 주의하기

-> ECT 할 때는 BDZ나 lithium 등 seizure risk 높이는 약은 다 조심해서 쓰기

-> anti-convulsant 는 오히려 seizure를 막는 약이다 보니 이런 약 먹는 상태로 ECT 하면 경련이 안 와 버린다. 약의 위대함이 이런 것이다. 아무리 전기를 밖에서 줘도 경련이 안 오는 것이다. (치료 효과가 떨어지는 것이다) , anti-convulsant 는 당연히 끊어 줘야 함

-> seizure관련 약은 다 끊어 주고 ECT 하기

-> antipsychotics, mood stabilizer 는 다 끊어 줘야 하고, anti-depressant 는 좀 놔두고 ECT 해도 됨.

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2. risperidone

  antipsychotics을 combination 할 때 D2에 강한 약물 하나+ 다른 receptor 에 강한 약물 1개 이런 식으로 combination을 많이 한다. D2 보면 risperidone, amisulpride 하나 쓰고, D2 보단 다른 쪽에 영향 주는 quetiapine, olanzapine 등을 함께 사용하곤 한다.

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-> risperidone 은 orthostatic hypotension 의 위험이 있는데 alpha1-receptor blocking 효과 때문에 그렇다. 이건 꼭 기억해야 한다.

-> receptor profile을 알아야 이 약이 이 receptor를 blocking 하니 이런 부작용이 있다는 걸 알 수 있다.

-> orthostatic hypotension 은 NE 관련 receptor 중 alpha-1 receptor blocking 로 인한 것인데, epinephrine을 떠올려 보면 flight-or-fight response 에 관여하여 우리 몸에서 에너지를 확 높인다. 그러니 혈압이 올라간다. 이런 epinephrine (adrenaline) 계열인 NE 의 receptor를 blocking 하니 당연히 혈압을 낮출 것이다.

-> 환자들이 약 먹고 나서 어지럽다고 하거나, 저혈압이 오는 것 같다고 말할 수 있는데 의사가 약에 대해 잘 모르면 그런 느낌이 들 수 있는데 기다려 보자고 말해 버리면 그건 실수다.

-> 기립성 저혈압 자체가 serious S/E는 아니라서 이것 때문에 효과 있는 약을 바꿀 순 없고, 참고 가야 한다. 대신 환자 교육을 해야 한다.

-> 환자 교육: 앉았다가 일어날 때보다는 누웠다가 앉을 때가 더 어렵다. 그러므로 누웠다가 잠깐 앉았다가 10~15초 앉아 있는 게 정석이나 이건 너무 오래 걸리니 어쨌든 좀 천천히 앉고, 천천히 일어나는 게 중요함. [벌떡 일어나서 튀어 나가는 걸 조심해야 함]

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-> 기립성 저혈압은 중력의 효과 때문이라 키가 큰 사람은 일어날 때 조심히 일어나는 게 좋다.

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[약력학]

무스카린성 receptor 의 친화도가 매우 낮다.

-> 중요 내용이다. // (acetyl) cholinergic receptor 인 무스카린성 receptor 에 대한 친화도가 낮은 것이다.

-> acetylcholine 이라는 NT의 기능 : 기억, 학습에 관여한다.

-> anti-cholinergic effect가 있는 약들은 인지 기능이 떨어져 있는 노인 환자에선 쓰면 안 된다. 즉, 무스카린성 receptor에 친화도가 낮은 risperidone 은 delirium 환자에서 사용 가능하다.

-> delirium 환자는 안 그래도 인지 기능이 저하되어 있는데 무스카린성 친화도가 높은 약은 절대 쓰면 안 된다. 그래서 risperidone, quetiapine을 활용 가능

(참고: quetiapinei 도 M1 receptor 에 대한 친화도가 매우 낮다)

-> 대학병원 consult 의 80%가 delirium 이다. [이 섬망 상태는 급성 뇌 증후군으로 신체 컨디션에 의해 나오는 상태라 의사가 해 줄게 별로 안 됨]

-> 행동 문제가 반복되면 quetiapine 25mg , 너무 마르면 quetiapinei 12.5mg 주고, risperidone 1mg 도 줄 수 있고, paliperidone 3mg 정도도 줄 수 있다.

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3. Paliperidone

간 대사를 bypass 한다.

간 기능이 떨어진 환자에서 사용 가능한 또 다른 약은? amisulpride

(amisulpride 는 간에서 대사가 5% 정도만 된다. 나머지는 소변으로 배출된다.)

-> 이런 내용은 알아 두는 게 좋다. 많은 책 내용을 다 외울수는 없고, 각 약들 중에서 정신과에서 많이 쓰는 약들의 유의하게 봐야 할 부작용이 뭐가 있는지 알아 두는 게 중요함.

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SSRI 중에 졸리는 약은? paroxetine[이게 가장 대표적,팍실], sertraline[이것도 졸릴 순 있음]

-> paroxetine 은 insomnia 있는 depression 환자에서 써 보기 좋다.

-> mirtazapine 도 insomnia 동반된 depression 환자에서 쓰기 좋다.

-> trazodone 도 insomnia 동반된 depression 환자에서 쓰기 좋다.

(trazodone 은 소위 물약이라 항우울 작용 효과가 적다. 그래서 insomnia 에 수면제처럼 쓰는 경우가 더 흔하다)

-> sleep 효과가 있는 anti-depressant를 알고 있는 건 좋다.

-> PRN 목록도 그냥 내지 말고, schizo- 환자는 quetiapine을 수면제로 주고, 우울증 환자는 trazodone 등을 PRN 으로 주면 좋다. 약에 대한 Dependency 가 심하면 BDZ는 자제하고, Alcohol 환자면 초기엔 BDZ 계열(lorazepam, 라제팜)을 일시적으로 사용 가능하다.

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4. ziprasidone

우리 나라에선 거의 안 쓴다.

-> 약간 물약 느낌이다.

-> 굳이 다른 좋은 약이 있는데 이걸 쓸 필요가 있을까?

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음식물과 함께 투여를 해야 해서 밥 먹는 환자에게 가서 약을 줘야 해서 간호사 분들도 쓰기 어려운 약이고, 환자들도 챙겨먹기 귀찮은 약이다.

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5. quetiapine

-중요 약이니 다 외워 두자.

-> CYP3A4 에 의해 주로 대사된다.

-> 무스카린성 수용체에 대한 친화도가 낮다.

-> D2 친화도도 낮다. (risperidone 과 병합해서 쓰기 좋다, 아니면 amisulpride 와 병합하기도 좋다.)

-> 이 약은 진정작용이 심한 약이라 매우 졸리다. bipolar disorder 의 manic state 면 쓰기 좋다. valproate 1000mg+ quetiapine XR 800mg를 쓰면 지나가는 거목이 쓰러지는 것처럼 사람이 푹 가라앉는 느낌이 든다.

-> 일반적인 우울증 환자들에선 quetiapine을 쓰면 환자가 안 그래도 가라앉은데, 더 가라앉으니 부작용이 될 거고, 조증 환자는 가라앉는 게 치료의 일종이라서 이 부작용이 오히려 강점이 된다.

-> fast dissociation 개념이 나온다. [도파민 계 관련 해서 다루는 개념]

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6. amisulpride

-> [1]두 단계 흡수 양상을 보이는 약이다. (peak 가 두 번 있다)

-> [2]간 대사가 거의 안 된다. (간 기능 저하 환자에서 쓸 수 있는 약이다)

-> [3]저용량, 고용량에서 작용하는 부위가 다른 약이다.

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  저용량에서는 presynaptic autoreceptor 에 대한 길항작용을 하고, 고용량에서는 postsynaptic receptor 에 대한 길항작용을 한다.

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  presynaptic autoreceptor 란? 우리가 일반적으로 blocking 한다, agonist 로 작용한다는 건 post-synaptic receptor에 대한 작용을 의미한다. presynaptic receptor 는 negative feedback 에 관여한다. 밖에 물질이 많으면 autoreceptor 에 붙어서 자체적인 억제를 시켜주는 것이다. 즉, presynaptic autoreceptor 는 물질의 농도를 줄이는 역할을 하는 거다. 그러므로 이에 대해 길항 작용을 하면 negative feedback을 차단하는 것이므로 물질의 양이 오히려 더 늘어난다.

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  저용량일 때는 dopamine 농도를 오히려 늘리니 negative Sx 에 효과가 있을 거라고, 개발 당시에는 이야기가 있었고 고용량에서는 post-synaptic receptor 에 D2 blocking 으로 작용해서 positive Sx 에 효과가 있는 약이다. (이론적으로는)-> 이론대로라면 완벽한 약이나, 실제로 써 보면 그렇지 않다.

-> negative Sx 은 장사가 없는 증상이다. 잘 안 고쳐진다.

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7. aripiprazole

partial agonist 다.

amisulpride 는 용량에 따라 다른 게 아니라 머리 안에서 dopamine이 저하되어 있으면 약이 알아서 용량을 늘리고, 머리 안에서 dopamine 의 용량이 높으면 낮추는 것으로 기전 상으로는 amisulpride 보다 더 똑똑한 약이다.

-> 조현병을 마치 정복할 것처럼 나왔는데 efficacy 는 떨어진다. (환청 심하고 방방 뜬 환자에선 첫 치료제로 쓰기엔 부담스러운 약인 것이다.)

-> rispridone , olanzapine 보단 약한 감이 있는 약이다.

-> 어떤 경우에는 rispridone을 8mg 써도 효과가 없다가 이 약으로 바꿨더니 효과가 생기는 경우도 있다.

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[atypicality 의 기전에 대한 설명]

[비정형성의 특징]

-> D2 receptor 뿐 아니라 다른 receptor에도 작용

-> fast dissociation

-> partial agonism

여러 가지로 써 둔 것은 딱 들어맞는 게 없다는 것이다.

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<중요 개념>

5-HT2A receptor 에 대한 길항 작용이 negative Sx 에 효과가 있다고 하는데, 그 기전의 근거는?

->　 5-HT2A receptor antagonist 는 nigrostriatal pathway, mesolimbic pathway, mesocortical pathway를 차별적으로 조절함.

-> 5-HT2A 자체가 원래 D2를 inhibition 한다. 5-HT2A 가 자극되면 D2를 억제함. 5-HT2A를 blocking 하면 D2가 positive 가 된다. 즉 D2 가 늘어 나는 거다.

->　nigrostriatal pathway 등은 EPS 등 부작용 나는 부위라서 D2를 줄이고 싶지 않을 거고 mesolimbic pathway 에서만 D2를 줄이고 싶다. Frontal 쪽도 D2를 줄이고 싶지 않을 것이고 말이다. (우리가 주는 약들이 대부분 전폭적으로 뇌 전체에 폭격을 가해서 부작용이 생기는 거다.)

-> 5-HT2A를 같이 blocking 하면, 나름 음성 증상이 줄어 든다고 보는 것이다.

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

Ch4.

-약력학과 약동학은 살짝 알아두기

-CYP 450 이 가장 중요한 내용이다.

-수식들이 나오는데 이걸 하나하나 다 외울 필요는 없다.

-반감기가 4번 정도 지나면 plateau 에 도달함

-항우울제 중에서 SSRI 중에서 반감기가 가장 긴 건 뭘까? fluoxetine [이건 다시 찾아 봐야 함, 답이 틀렸을 수 있다.] (실제 fluoxetine 의 반감기가 24시간 정도 밖에 안 된다고 함)

-> 반감기가 길어서 Serotonin syndrome을 주의해야 한다.

-> 반감기가 길다는 건 rebound Sx 도 나올 수 있다 보니, fluoxetine 은 천천히 주면서 tapering out 시켜 주자.

-> 반감기가 3~4번 지나면 90% 정도에 도달하는데 이젠 어느 정도 약물 평형에 도달한다고 볼 수 있다.

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생체이용률, 초회 효과: 생리학 시간에 배웠던 내용들.

서방형 제제, 지속형 제제 등에 대해서도 가볍게 알아둘 것.

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CYP 450 -> CYP라고 약자를 많이 쓴다.

정신과에서는 3개만 알면 된다. 1A2, 3A4, 2D6 세 가지가 가장 중요하다.

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CYP 2D6가 일반적인 antipsychotics 들 거의 대부분을 대사시키는 효소다.

[board 시험에도 잘 나오는 문제]

CYP 1A2: clozapine, olanzapine 이 이 효소로 잘 대사된다.

CYP 3A4: quetiapine, ziprasidone 이 이 효소로 잘 대사된다.

(Main 으로 작용한다는 거지 다른 효소로도 대사가 되는 거다, 여러 가지 CYP enzyme 에 걸쳐 있다고 보면 된다.)

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-CYP 450은 간에 있는 효소들이고, 우리 몸에서 간이 주된 대사 통로다. 하수 처리 시설인 것이다. 하수 처리를 한 다음에 소변으로 배출이 된다. 간 기능 검사가 굉장히 중요한 이유다.

-> 초반에 간 기능, 신 기능은 잘 봐야 한다.

-> 약물 책들에 보면(Stahl's prescriber's guide), 간 기능 환자, 신 기능 환자에서 약을 쓸 때 주의점이 따로 나와 있다.

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간 기능이 좋지 않은 환자에서 주로 쓸 수 있는 antipsychotics: paliperidone, amisulpride

-> paliperidone : risperidone 의 대사체이다 보니, 이미 risperidone 이 간에 들어가 대사가 되면 그 활성 물질을 따로 합성한 물질이다. 이미 대사체 자체로 약을 만든 거라 간의 대사를 bypass하게 된다.

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대사체: Pristiq[Desvenlafaxine] 도 이런 대사체 약 중 하나다. [간 기능 저하 환자]

-> 간 기능 떨어져도 paliperidone 이 효과도 없는데 쓰긴 어렵다. 입원 상태면 LAB f/u 하면서 다른 약 써도 된다. 너무 rigid하게 접근할 건 없다.

-> hepatic failure까지 가면 당연히 약을 다 끊어야 하는 거고, 경도의 간 기능 저하면 위험을 감수할 만도 하고 말이다.

-> clozapine 같은 약들은 간 기능에 그렇게 큰 영향이 있는 약은 아닌데, 특정 환자에게 사용하다 hepatic failure 와서 transfer 하는 사례도 실제로 있다고 한다.

-> LAB f/u 은 꾸준히 하는 게 좋다.

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extensive metabolizer와 poor metabolizer 구분

->술도 일반적으로는 volume of distribution 이 넓을수록, 당연히 술을 잘 마실 수 밖에 없다. (술도 일종의 약물이라고 보면)

-> 혈액은 5~6L 정도 뿐인데, 그 중에 알코올이 얼마나 들어가느냐로 혈중 알코올 농도가 정해진다.

-> 그러나 poor metabolizer 면 예외 현상이 생길 것이다. [술 뿐 아니라 모든 약들에게도 다 적용된다.]

-> 덩치가 크다고 쎄게 약을 줬는데 생각보다 EPS가 너무 심하게 뜬다던지 하면 그 사람은 poor metabolizer 인 것이다.

-> 환자가 psychotic Sx 이 너무 심하고, agitation 이 너무 심하다던지, 자살 사고가 너무 심하다던지 하면 부작용을 생각해서 starting dose를 천천히 늘릴 수는 없다.

-> 입원 환자는 초반부터 약을 빡세게 때릴 필요도 있다.

-> manic Sx 이 방방 뜬 환자는 valproate 750mg 정도부터 시작하곤 함, 덩치가 크고 하면 1000mg를 바로 시작하는 경우도 있다. sedating effect 는 초기에는 치료에 도움이 되기도 한다.

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clozapine, olanzapine 쓰는 환자들이 heavy smoker 라면?

-> 담배가 CYP 1A2 에 미치는 영향은?

-> 담배가 CYP 1A2 의 작용을 촉진하는 inducer 이다. 그래서 약물의 체내 농도가 더 낮아진다. (촉진을 시키니까, extensive metabolizer처럼 대사가 더 빨라진다. 청소가 더 빨라지니 혈중 약물 농도가 빨리빨리 내려갈 것이다.)

-> 담배 많이 피는 환자는 이런 약들의 농도가 빨리 낮아지니 일반 환자보다 약을 더 많이 사용해야 한다.

-> 환자가 담배를 피는지 안 피는지가 이렇게 중요하다.

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schizophrenia 환자들이 사실 담배 많이 피고, 커피 많이 마시고, 설탕 중독 돼서 콜라 엄청 마시곤 한다. schizophrenia 환자 중에 중독 문제가 겹치는 경우가 많다.

-> schizophrenia 환자에서 중독이 comorbidity 가 잘 되는 이유는?

-> 이들은 dopamine blocking 이 되다 보니, dopamine seeking behavior 가 늘어나곤 함

-> 설탕이든 뭐든 중독이 되면 dopamine 이 나온다. (nucleus accumbens에서 dopamine 이 나오니)

-> 이걸 찾아 보기 위해서라도 흡연력을 물어 보는 게 중요함.

-> schizophrenia 환자에서도 알코올, 흡연 등을 물어 보는 게 좋다.

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-CYP 1A2, 3A4 정도 외우고, 나머지는 2D6를 통해 주로 대사된다고 간주해도 크게 틀리진 않을 것이다.

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-농도 측정을 해야 하는데, 농도 측정은 치료적 농도, 독성 농도 간의 차이가 좁은 약물에서 유효하다. (therapeutic index(window))

-> 치료 영역이 좁다는 건 조금만 기준을 넘어서면 부작용이 발생한다는 거다.

-> 그 중에서 가장 주의해서 써야 하는 약은? lithium

-> clozapine 은 serious side effect 인 SSE를 주의해야 한다. (임상 연구 시 약어로 많이 씀), 혈중 약물 농도를 검사를 하진 않는다. 이 약이 therapeutic index 가 좁다고 말하진 않는다.

-> 혈중 약물 농도를 넘어서면, 거의 100% 환자가 side effect 가 심각하게 생길 때 쓰는 거고, clozapine 은 agranulocytosis 나 seizure처럼 심한 S/E가 임의적으로 발생은 가능해도 치료적 농도와 큰 연관은 없을 수 있다. seizure 몇 번 경험하면 clozapine 쓸 때 valproate을 같이 adding 해서 주기도 한다. (clozapine 증량하면서 valproate 써 주는 거다)

-> 그러면 확실히 seizure 는 안 생긴다고 함

-> valproate 도 혈액학적 부작용이 날 수 있는 약이다. 이건 이 약을 써서 난다기 보다는 날 사람은 나는 거다. CBC를 계속 f/u 하는 수 밖에 없다.

-> lithium 은 therapeutic index를 반드시 지켜 줘야 하는 약이고 1.2 이상이면 위험하다고 본다. (보통 0.8~1.2 정도 잡는다. valproate 은 80~120 정도로 잡고 말이다)

-> 이 정도 약물 농도면 치료적으로 잘 가고 있다고 볼 수 있다.

-> 이 약물 농도를 maintanence 때 꼭 지킬 필요는 없고, acute phase 때 주로 활용하는 기준이다.

-> serum lithium, valproate level을 주기적으로 체크해 줘야 하지만 약을 쓴 지 3일 정도 밖에 안 되었는데 쓰는 건 큰 의미가 없다. 나중에 1주일 지나고 체크해 주는 게 좋다.

-> 그 주기는 사실, 환자마다 다르게 접근해야 함. lithium 쓴 환자가 side effect 가 나서 tremor, agitation, ataxia 가 심하게 오면, 뭔가 불안하다. 이럴 땐 방어적으로 저녁약을 hold 하던지, 바로 N/S 1L 이상 loading 해서 농도를 줄이는 방법도 있다.

-> 만약에 환자가 lithium을 몇 알 씩 먹어서 ataxia 가 왔다고 하면 level 체크할 시간이 없으니 빨리 transfer 해야 함

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보통 정신과 약 하면 드라마에선 잘 모르니까 suicidal attempt 할 때 정신과 약 모와서 먹는 걸 보여 주는데 zolpidem 같은 경우는 굉장히 안전한 약이라서 respiratory failure 도 거의 없고, 대학병원 응급실에선 50~60알 먹고 와도 죽은 사람이 통 없다.

-> 논문을 보면 zolpidem을 잔뜩 먹으면 졸려서 자 버려서 자살을 못 한다는 말이 있다.

-> BDZ 도 사실 안전한 약이다. 어쨌든 respiratory 억제 효과로 인해 위험할 수도 있는데 이로 인한 사망 까지 가는 건 거의 보기 어렵다.

-> TCA 과다 복용으로 사망까지 가기도 함. [아미트립틸린은 몇 십알 먹으면 cardiac arrest 가 와서 위험할 수 있다. -> 두 명 정도 사망 케이스를 보시기도 함]

(그러나 요즘은 그런 사람들도 많이 살린다)

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->drug intoxication 으로 사망하는 경우를 보기는 참 어렵다.

->그러나 lithium 은 과량 복용시 굉장히 위험할 수 있긴 하다.

->valproate 는 공격적으로 쓰곤 한다. 방방 뜨고, 심한 상태의 환자에겐 강하게 때려 부을 수 있다. lithium 은 1.5 나오면 위험해 보이지만 valproate 는 150나와도 크게 걱정 안 해도 된다. 저녁 약 한번 hold 하고 NS를 달아 주면 그 다음 날 재면 level이 100 이하로 내려가곤 한다.

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depakote를 쓸 때 임상적으로 걱정해야 하는 S/E는?

-> leukopenia를 조심해야 한다.

-> 혈액학적 부작용이 가장 serious S/E 중 하나다.

-> hepatotoxicity 도 걱정해야 할 환자들이 있다. valproate 쓰고 LFT 가 확 오르는 환자들도 있긴 하다.

-> valproate 도 피부과 적 S/E를 조심하긴 해야 한다. lamotrigine 이 스티븐-존스-증후군을 일으킬 수 있어 Fetal 하긴 하다. 그러나 rash 가 SJS 로까지 진행되는 걸 보는 건 쉽지 않다. lamotrigine 은 쓰면 rash 자체는 흔히 생기곤 한다.

-> 탈모도 있긴 하다. (의사가 걱정할 건 아니지만, 환자들에겐 중요한 부작용이 될 수 있다)

-> 탈모가 있다 해서 lithium을 쓰자니 찝찝하고, carbamazepine 으로 가야 할 텐데..

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(clozapine, lithium, lamotrigine 등만 좀 조심하고, 나머지 약들은 크게 걱정 안 해도 된다.)

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-> TCA 만큼 효과 좋고, 부작용 적은 SSRI 가 있다 보니 TCA를 요즘 쓸 일은 많진 않다.

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

[dopamine]

dopamine의 기능: 보상체계, will system, 주의력 등..

-> 보상체계와 관련이 있는 대표적인 정신과적 질환은? addiction [다른 질환도 다 연관되어 있음]

-> nucleus accumbens (NA) 가 Reward system, addiction 과 관련됨.

->　특정 행동을 했을 때 엄청난 보상을 받으면 나도 모르게 그 행동을 하게 된다.

-> 중독까지는 아니어도 징크스 같은 게 있을 것이다. 만약 내가 오른쪽으로 세 바퀴 돌았는데 주식 대박이 났다면, 말이 안 된다 생각되도 그 행동을 할 수 있다.

-> 대표적인 게 행위 중독 같은 거다. 내가 강원랜드 갔는데 초심자 행운으로 대박이 터졌다. 그 때 Nucleus accumbens 의 dopamine shower 라고 하는데 이 희열을 느끼고 나면 이걸 다시 맛보기 위해 계속 그 행위를 할 것이다.

(도박 중독자들이 도박의 위험성을 몰라서 도박을 못 끊는 게 아니다. 이건 비전문가들의 생각이다. 다른 행위 중독들도 이성적으로 그게 문제인지는 안다.)

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nicotine 중독과 다른 행위 중독이 같은 기전임을 깨달아야 경각심을 생길 것이다.

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: 결국 모두 dopamine seeking behavior 이며, 어떤 것에 꽃혀 있느냐의 차이일 뿐이다.

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중독의 취약성 개념으로 따지면, 한가지 중독에 취약하면 다른 중독에도 취약할 가능성이 높다. [ex) 도박 중독자가 알코올 중독자가 되기도 하고 말이다.]

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의욕 체계(will system): schizophrenia에서 anhedonia, avolition 의 증상이 나타나는 경우, 이게 dopamine 이 limbic system 에서만 줄여주면 좋은데 frontal lobe처럼 멀쩡한 곳의 dopamine system 까지 조져 놓으니, cognition 이 떨어지고 avolition(무의욕증)이 찾아오는 것이다.

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amphetamine : dopamine 늘리는 물질 [추후에 다시 다뤄 보자.]

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NE: dopamine에서 DBH 라는 효소에 의해 합성된다.

: DBH 의 약자는? Dopamine-beta-hydroxylase 임.

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[NE]

NE 에서는 locus ceruleus 가 상수원이다. (대표적 핵)

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NE의 기능: arousal(각성), 공포반응, 스트레스 관련

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attention 과 concentration 의 차이는? attention 은 순간 주의를 끄는 것, concentration 은 주의를 유지하는 것

-> NE는 concentration 과 더욱 관련되어 있다.[sustained attention]

-> NE도 attention 과도 관련이 있긴 함.

attention 이 sustain 되니까 초기에 주면 arousal 이 되는 것이다.

순간적으로 attention 도 중요하지만 attention을 sustain 하는 것도 어렵다. ADHD 환자들은 순간 attention 은 되는데 이게 sustain 이 잘 안 된다.

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serotonin

-> 수용체가 14개나 된다.

-> 7군이다. 1,2,3,4,5,6,7 까지 있는 것이다.

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5-HT1,2,3 정도만 알아두면 된다.

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5-HT1R: 불안, 우울, 알콜리즘, 공격성 등....

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5-HT1A Receptor 의 agonist 가 buspirone 이다.

-> buspirone 의 약품명: 부스파

-> 물약 느낌이라고 한다. [효과가 별로 좋진 않다고 함]

-> 항불안제로 보통 사용한다. 항우울제로 쓰기 보다는 말이다.

-> 외래에서 환자의 Anxiety 가 너무 심하면 BDZ 깔아주고, 호전시 BDZ는 D/C하고 buspirone 이나 SSRI 살짝 유지해 줄 수도 있다.

: 이 약을 Main 으로 쓰기에는 좀 부족하다고 함.

-> mild 한 증상 호소시 약 먹기 싫다 할 때, 부작용도 적으니 한번쯤 써볼만 하다.

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5-HT2A Receptor 가 중요함: SGA 또는 AAP 가 이 receptor를 차단한다.

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SGA(Second generation antipsychotics)라고 불리는 이유는? 4가지 정도 되는 듯?

[1] D2 receptor 차단 외에 5-HT2A 등 다른 receptor를 block 해서 우회적으로 dopamine을 차단시켜서

[2] partial agonist 로 작용할 수 있어서 (예전에는 무조건 D2 blocking 이 목적이었는데 aripiprazole 가 나오면서 dopamine을 마냥 차단하는 게 아니라, dopamine이 많은 곳에선 차단하고, 적은 곳에선 agonism을 보이는 이상적인 약이 개발됨)

: partial agonism 이 가능하다면, frontal lobe에서의 인지기능 저하도 막을 것이고 이론적으로는 완벽하다. 그러나 현실에선 그 만큼 효과가 있진 않지만 aripiprazole 도 꽤나 좋은 약이다. 실제로 많이 사용하고 말이다.

[3] 다른 이유들도 찾아보기

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5-HT 2A Receptor: SGA는 antagonist 로 작용한다.

-> 항우울작용에도 중요한 부위로 알려져 있는 부위다.

-> 그래서 MDD 환자에서도 SGA를 adding 하는 게 많은 연구가 있었고 긍정적인 연구 결과도 있다. bipolar 환자나 bipolar depression 등에서도 쓰고 말이다.

-> MDD인데도 aripiprazole을 5~10mg 정도 저용량 adding을 쓰고 있음.

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5-HT 3 Receptor : antagonist 가 항구토 효과가 있다.

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agonist 인지 antagonist 인지 헷갈리니 입에 잘 발라 두고, antagonist=blocker 라고 부르는 게 더 편할 수도 있다.

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5-HT2C Receptor: 식욕과 관련됨, 많은 정신과약이 살이 찌는데 그 기전에 있어서 몇 가지 의심되는 Receptor 가 있는데 Serotonin 계열에선 5-HT2C receptor, histamine 계열의 receptor 도 연관이 되어 있다. 그 이외에도 다른 receptor 가 관여함.

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serotonin 의 기능: 충동적이고 잔인한 형태의 자살 기도자들에서 5-HIAA 농도가 낮다고 함.

-> 5-HIAA 가 낮다는 건 serotonin 도 낮다고 이해하면 된다.

-> 분해되는 속도는 일정하다고 외워 두면 된다.

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pineal gland에서 신호 보내는 게 SCN 이다. suprachiasmatic nucleus 이다.

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SAD, jet leg 와 관련 있는 게 melatonin 이다. jet leg 일 때 melatonin 제제가 효과가 좋다

-> melatonin 제제가 우리 나라에선 의사 처방이 필수지만, 미국에선 OTC(over-the-counter) 로 판다.

-> melatonin 제제가 수면제 중에서 사실은 sleep induction effect 는 BDZ 등 보다 약하다.

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그러나 다른 수면제제들이 서파 수면을 많이 줄인다.

-> non-REM에서 3,4 단계가 깊은 잠이고, 1,2단계는 눈 감고 자고는 있지만 설잠을 자는 거라 주변에서 웅성 거리면 그게 인지되는 수준이다.(그게 인지되어도 자는 거긴 하다)

-> BDZ를 tapering 해야 하는 이유는? 일단 sleep induction 이 중요하니 시켜는 주는데, BDZ나 알코올 등은 3,4단계 수면을 줄여 버린다. 잠은 6~7시간 자도 술 먹고 자면 다음 날 피곤하다. 서파 수면이 떨어지고, 1~2단계 수면이 늘어나므로 sleep quality 가 저하되어 버린다. 이게 저하되면 sleep fragmentation 이 일어나 하룻밤에도 여러 번 깬다. 본인이 깬 걸 잘 인지는 못할 수 있다. 금방 다시 잠들기 때문에...

-> 수면다원검사 시 중간 중간 각성파가 나오는 것을 확인 가능하다.

-> BDZ 같은 경우는, 좀 strategic 하게 써서 tapering out 하는 계획 세우고 사용하는 게 좋다.

-> triazolam 이나 라제팜 같은 BDZ를 막 사용하는 우를 범하지 말자.

-> 나중에는 이 약에 쩔어서 불면에 시달리기도 한다.

-> 이 불면증을 고치려면 약을 역설적으로 줄여야 한다. [이들이 말하는 불면이 수면 시간이 6~7시간이 안 돼서 잠 못잤다고 말하는 것이 아닐 수 있다. 대부분 BDZ dependence 있는 환자들은 총량은 충분한데 수면의 질이 떨어져 있을 가능성이 많다.]

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나중에 insomnia 환자들과 대면해 보면 알겠지만 굉장히 anxious 하고 agitation 도 심하다.

-> 약 늘려주는 버릇 들이면 안 된다.

-> 몇 시간 걸려도 실갱이 해서 막아줘야 한다.

-> 한번 약 더 줘 버리면 나중에는 더 오랜 시간 실갱이를 해야 한다.

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[acetylcholine]

-담창구의 전방 내측에 위치한 메이너트(Meynert) 핵에 이 핵이 존재함

->안 쪽에서 바깥 쪽의 cerebral cortex 로 projection 함.

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acetylcholine esterase 에 의해 분해가 된다.

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AchEI를 사용하면 acetylcholine 이 증가할 것이다.

-> 이게 치매 치료약이다.

-> 대표적인 성분명: donepezil , 상품명: 아리셉트(original)

-> 아리셉트 말고 Memantine, rivastigmine 등 다른 약제도 존재함.

: memantine 은 NMDA receptor antagonist 임. -> partial antagonist 임.

: rivastigmine 은 어떤 효과를 추가한 것일까? 알아보도록 하자.

[220page에 치매 약 관련 내용이 있음]

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NMDA 는 receptor 이름이고, NT는 glutamate 이다.

-> glutamate 는 excitatory 작용을 한다.

-> glutamate 가 과활성되면?

-> glutamate 과 관련된 이온은? Ca2+ 다. glutamate 이 붙으면 Ca2+ channel 이 열린다. NMDA receptor 는 hippocampus에서 무슨 일을 할까? 단기 기억을 장기 기억으로 바꿔 준다. -> long-term potentiation(LTP)을 시켜 주는 거다.

-> LTP 는 중요한 개념이다.

-> working memory 는 short-term memory 며 DLPFC에서 관장한다.(Dorsolateral prefrontal cortex)

-> 47page와 50page를 함께 보자.

-> 브로드만 영역 46번이 DLPFC(등가쪽 전전두연합피질) 이다.

(학회에서 이 영역에 대해 소개를 자주 해 줄 것이다.)

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정신과 영역에서 뇌를 다룰 때 basal ganglia, DLPFC, limbic system, OFC 정도는 위치를 알아둬야 함.

working memory 는 short-term memory 의 다른 말이다. DLPFC에서 가지고 있는 거다. 10초 좀 넘게 그 기억을 가지고 있는 거다. 시각적, 청각적 정보로 그 기억을 가지고 있는 거다. 내가 어떤 물체를 보면 그 잔상이 10초 좀 넘게 DLPFC 에 남아 있거나, 전화번호를 쭉 말해 주면 그걸 상대방이 입으로 되뇌이건, 속으로 되뇌이건 그게 working memory 로 남는거다. sustaining 이 잘 되면 DLPFC 가 잘 기능하고 있는 거다.

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DLPFC에서 working memory를 가지고 있는데 이걸 장기 기억으로 넘기는 게 공부다.

-> 이게 장기기억으로 넘어가려면 의미 부여를 해야 한다.

-> 내가 의미를 부여하거나 감정과 연관되어 있으면 머리에 저장이 잘 된다.

-> hippocampus 와 amygdala 가 거의 붙어 있는 이유다. hippocampus 가 LTP를 일으키는 부위이고,(단기 기억을 장기 기억으로 넘기는 과정이 LTP다) 이 때 중요한 NT가 glutamate 이고, 이 때 중요한 receptor 가 NMDA receptor 이다.

-> 이런 역할을 하는데 glutamate가 과활성되면 excitotoxicity 가 있다.

-> Ca2+ ion 자체가 세포에 독성이 있다. 이게 너무 과다하게 열려서 칼슘 이온이 너무 많이 들어오면, NOS가 활성이 되어서 NO가 생성되고 세포가 결국 apoptosis 가 일어나는 것이다.

-> 치매 환자는 세포가 죽으면 안 되므로 NMDA receptor antagonist를 써야 한다.

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acetylcholine receptor

:[1] nicotinic receptor: excitation을 시켜 준다. 그래서 담배를 피는 거다. 담배 피면서 몽롱하려고 피는 게 아니라, 각성 효과 노리고 피는 거다.

-> 결국 그 효과는 중독자가 아닌 사람한테만 효과가 있고 이미 내성이 생겨 버리면, excitation 시키는 효과는 없고, 이 물질이 안 들어오면 agitation 이 생기고 anxiety 가 생긴다.

-> 담배 펴서 행복하고 집중이 잘 된다고 하는데 그게 처음에는 맞는 말일 것이다. dopamine 도 뿜어 주고 말이다. 초기에는 집중력도 늘려 주지만 하루에 2갑씩 피는 중독자가 되면, pleasurable 한 effect는 없고 withdrawal effect를 막기 위한 단계에 진입한 거다.

-> 담배를 안 피면 불행하니까 그냥 피는 단계인 것이다.

-> alpha4-beta2 receptor 는 중요하다.

-> 이 receptor 의 partial agonist 는? 성분명:varenicline (상품명:챔픽스) 다.

-> FDA 공인 받은 약이니 알아둬야 한다. 담배 끊는 약이다.

-> FDA는 굉장히 보수적인 단체라서 여기서 공인 받은 거면 효과가 상당히 좋은 거다.

-> 효과 좋은 약도 FDA 공인 못 받는 경우도 많기 때문이다.

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alpha4-beta2 partial agonist : 이게 nicotine 붙는 위치에 같이 붙어 경쟁적 저해를 한다. 담배맛도 떨구고, 담배 갈망도 줄여 준다.

-> nicotinic receptor 에 nicotine 과 동일한 부위에 작용하는데 어떻게 담배를 끊지?

-> 금단을 막아 주는데, 이 약에는 중독되진 않을까?

-> 담배도 타르 때문에 중독되는 게 아니라 니코틴 때문에 중독되는 거다. 바레니클린 중독이 안 되는 근거는 뭘까?

-> nicotine 보단 활성을 덜 시켜 주고, 더 길게 시켜 준다. 즉 넓고 얇게 활성 시켜 주는 거다. 중독성이 담배만큼 강하진 않고 말이다. 담배는 생리학적으로 2시간에 한번씩은 피워야 갈망이 안 생기게 setting되어 있는데 바레니클린은 2시간마다 안 먹고 더 긴 주기로 먹어도 되고, 중독성도 담배보다 약해서 약리학적으로 담배 끊기 좋은 약이다.

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choline 이 REM 수면 조절, 기억, 학습에 관여함.

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치명적 유기 인산제제: 농약(대표적인 게 치사율99%에 달하는 그라목손)-> 퇴출됨

-> 농약이 어떻게 농약인 걸까? acetylcholine 이 머리에서 쓸 때는 기억, 학습에 작용한다.[nicotinic receptor에서], muscarinic receptor 에 작용하면 NMJ 에 많다. 즉 운동에 관여하는 거다.(Neuromuscular junction), 즉 곤충들의 NMJ를 점령해 버려서 placcid paralysis를 일으키며 죽는 것이다. 해충에겐 강한 독성을 보이지만 인간도 많이 먹으면 NMJ를 마비 시킬 수 있다. 그라목손은 폐를 섬유화 시킨다. 폐가 자발적으로 움직여야 하는데 paralysis 되어서 죽는 거다. 호흡 곤란으로 사람도 죽는다.

-> 일본의 사린 가스도 유기 인산 제제다. 이게 독성 보이는 부위가 NMJ 이다.

-> muscle paralysis 일으키는 것.

-> cholinergic crisis 이다. 기억장애, 착란, 환각, 지남력 장애 등의 증상을 보일 수 있다.

-> 가역적으로 차단되면 괜찮은데, 치명적 유기인산제제는 비가역적일 수도 있다.

-> 농약 먹은 사람들에게 주는 것: atropine 이다. (muscarinic receptor antagonist임)

-> cholinergic crisis 가 choline 계열이 늘어나 있는 거라 anti-muscarinic 약 써서 더 붙는 걸 막아 줘야 한다.

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muscarinic receptor 는 타액분비, 땀 분비, 축동, 호흡 곤란, 복통, 설사, 현기를 유발함

-> 온 몸에서 물이 나오게 만든다.

-> anti-cholinergic effect 보이는 약이 더 정확하게는 anti-muscarinic effect 인 것이다. 몸에서 물이 나오는 걸 다 말려 버리는 거다. dry mouth(물 가지고 다니면 입 축이기-> 너무 많이 마시면 hyponatremia 오니 조심), blurred vision(시야 흐린 이유가 눈에서 물이 말라서-> 안약 줘야 함), constipation 도 유발된다.

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receptor에 대한 개념이 있으면 약들이 무슨 receptor를 점유하는지를 보면 이해가 빨라짐.

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[BDZ]

보통 4가지 효과를 보임 [1] 진정 효과(sedating effect) [2] 항경련작용(anti-convulsant effect) [3] 항불안 작용(anxiolytic effect) [4] 근육이완효과(muscle relaxation effect)

-> seizure 환자에게 이 약 쓰면 “왜 나한테 수면제 줘요? 난 잘 자는데?” 라고 말하면 이걸 알고 설명해 줘야 한다. [valproate 만 써서 seizure가 잘 안 잡히면 ativan을 좀 깔아주기도 하니까...]

-> (다섯번째 효과)[5] 기억력 장애도 일으키므로 낮에는 BDZ를 잘 안 주는 게 좋다.

-> GABA-A receptor 에 작용한다.

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alpha와 beta 소단위 사이에 GABA가 붙는 binding site가 있다.

alpha 와 gamma 소단위 사이에 BDZ가 붙는 binding site가 있다.

-> BDZ는 약리학적으로 positive allosteric modulation(PAM)이라 부른다.

-> BDZ가 PAM이라 불리는데 그 이유가 chloride ion 이 가운데로 드나드는데 GABA가 안 붙어 있으면 이 channel 이 아얘 닫혀서 안 열린다. chloride- 는 inhibitory 기능이 있다.

-> Cl- ion 이 평상시 GABA 붙어 있으면 BDZ가 없어도 들락날락 한다. 그런데 GABA가 안 붙어 있으면 Cl- ion channel 은 아얘 닫혀서 작동을 안 한다.

-> GABA가 붙어 있는 상태에선 BDZ가 붙으면 Cl- ion channel 이 열려 폭발적으로 유입이 된다. 그렇다고 BDZ만 붙으면 아무 소용 없다.

[이는 마치 co-enzyme 과 같은 거다. 이 자체는 enzyme 역할을 못해도 enzyme 의 역할을 증폭시켜 주는 기능을 하는 거다. BDZ는 GABA의 co-enzyme 과 같은 거다. 이게 enzyme 이 아니니 co-enzyme 이라고 부르진 않는다.]

-> negative allosteric modulation 이 따로 존재하는지는 잘 모르겠다.

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결론: 결국 BDZ가 붙으면 GABA의 Cl- ion channel을 여는 능력을 증폭시켜 줘서 inhibition을 훨씬 많이 시켜 준다.

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[35page]

diazepam, clonazepam, triazolam : 중독이 많이 되는 대표적 BDZ이다.

-> 수용체 모두와 친화력이 높다.

-> 수면제로 쓸 때는 alpha-1 subunit 에 작용하길 원하는 거다. 이게 진정 효과, 항경련 작용, 기억작용과 관련되어 있으므로..... 이 alpha-1 subunit 에만 작용하는 게 졸피뎀(zolpidem)이다. 이런 z로 시작하는 약이 z-drug 이다.

-> 이런 z-drug 는 GABA-A receptor 중에서도 alpha-1 에 조금 더 특화된 약들이다.

-> 이들은 근육이완효과, 항불안효과와는 거리가 멀다.

-> zolpidem 이야말로 순수 수면제다. 이걸 항불안 효과 노리면서 쓰진 않는다.

-> lorazepam 은 수면제로 썼는지, 다른 효과를 노리고 썼는지 면밀히 살펴야 한다.

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길항제(antagonist) 와 역 효현제(inverse agonist) 의 차이는?

BDZ 의 antagonist 는 flumazenil 이고, inverse agonist 는 beta-carboline 이다.

-> flumazenil : 이미 멀리 가버린 작용을 다시 0 로 만들어 주지 - 로 가진 않는다.

-> beta-carboline : - 효과를 일으켜 버리는 거다.

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flumazenil 은 BDZ의 독성을 줄이는 것으로 BDZ 의 농도를 줄여 줌. beta-carboline 은 BDZ와 반대로 오히려 불안을 야기시키는 약이다. 이건 불안을 일으키는 약인 것이다.

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Oxytocin 은 personality 에도 영향을 미치고 attachment(애착)과 연관이 깊다

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

[임상 신경정신약물학]-제 2판-

Ch1~3 스터디

[1장]

항우울제: TCA가 먼저 개발됨

항정신병약물: 성분명과 상품명, 등가용량 등에 대해 인계되고 있는 자료를 다음 시간에 가져와 달라고 하심.

paliperidone : risperidone 1mg 와 비교시 등가 용량을 적용해 보면?

-> 선생님 때는 2.5mg 정도로 소개되었다 함.

-> 학회에서는 3:1 정도로 본다고 함.

-> paliperidone 3mg 는 risperidone 1mg 정도와 같이 본다고 함.

여리여리한 여자는 paliperidone 3mg, fully psychotic 하면 바로 6mg부터 start 함.

-> risperidone 은 안 심하면 1mg 로 start, 심하면 2mg

-> 덩치, 체구에 따라서 달라지며, 외래 base에서는 좀 더 조심하곤 함.

-> 입원 base에서는 좀 더 높게 시작하기도 하는데 risperidone을 너무 높은 용량으로 start 하는 건 부담 된다고 함.

-> risperidone을 높게 시작하면 EPS 등의 S/E가 부담스러우므로 Benztropine을 0.5~1mg 정도 깔아주는 것도 하나의 방법이다. 초기에 slurred speech나 tremor 등 부작용 뜨면 환자의 복약 compliance가 현저히 떨어질 수 있음.

olanzapine 은 risperidone 1mg 와 비교했을 때 4mg 정도가 등가 용량이라고 함[탈봇]

등가용량이 계산이 되어야 쓰던 약을 다른 약으로 바꿀 때 원활한 switching이 가능하다.

-> Ex) risperidone 쓰다가 akathisia 나 prolactinemia 가 심해져서 aripiprazole로 바꾸려고 할 때 라든지..

-> Polypharmacy 할 때 AAP 3~4개 먹고 있으면, risperidone 하나로 치환 시 어느 정도 역가가 나오는지를 계산해 내야 유용할 것이다.

[2장]

synaptic vesicle 이 axon terminal에서 fusion 되어서 NT 들이 synaptic cleft 로 흘러 나오고, 이게 다시 dendrite 의 receptor 에 붙어서 post-synaptic receptor 에 작용하거나 pre-synaptic autoreceptor 에 작용해서 negative feedback을 먹인다든지....

[상식적 지식]

-> sodium ion(Na+) 은 excitatory 한 전기적 신호를 유발함. [E P S P]

->　chloride ion(Cl-) 이 inhibitory 한 전기적 신호를 유발함. [I P S P]

(참고: Cl- ion 은 BDZ 관련 논의할 때 GABA-A receptor 관련 내용에서 다시 다룰 것임)

[1]ionotropic receptor 와 [2]G-protein coupled receptor 의 차이점은?

-> [1]은 receptor 에 결합하면 바로 ion 통로가 열려서 신호 전달이 빠르게 일어나고, [2]는 seven transmembrane domain 이 있어서 신호 전달에 시간이 오래 걸린다.

ionotropic receptor 중 우리가 알아야 할 것은?

-> GABA-A,C receptor, nicotinic receptor, 5-HT3 receptor

acetylcholine receptor 의 두 종류: nicotinic, muscarinic receptor

5-HT3 receptor blocker -> anti-emetic effect : ex) ondansetron

G-protein coupled receptor

->GABA-B receptor , muscarinic receptor

[3]tyrosine kinase receptor : 이름 정도는 알아 두기, 논문 읽을 때 가끔 약자는 알아 두기

-> t r k 중 BDNF 는 알아두면 좋다. BDNF 감소와 우울증과의 연관관계 등도 연구가 많이 되고 있음.

-> serotonin 이나 NE, Dopamine 만 가지고 정신질환 치료를 시도했으나 잘 안 되니까 이 물질, 저 물질 다 건드려 보는 거다.

-> BDNF 가지고도 연구가 hot 했다. 이걸로도 약이 만들어 지고 있는지는 모르겠음.

-> 학회 가면 다른 Growth factor 논의는 적은데 BDNF, NGF 는 가끔 논의가 된다고 함.

우리가 많이 사용하는 NT 는 어떤 계열이 있는가?

[1] monoamine 계열 [2] 아미노산 계열

-monoamine 계열의 종류: [1] 카테콜아민(catecholamine) 계열 [2] 인돌아민(indolamine) 계열

-> 카테콜아민 계열: dopamine, NE, epinephrine

(epinephrine 은 adrenal gland에서 생성되니, brain 공부할 때는 중요도가 떨어짐)

: 전구체 tyrosine

-> 인돌아민 계열: Serotonin, melatonin

: 전구체 tryptophan

-melatonin 은 pineal gland에서 형성된다. melatonin 은 circardian rhythm을 조절함.

-melatonin 이 많이 분비되면 수면을 더 잘 이룰 수 있다.

-> 망막을 통해 햇빛이 전달되면 빛을 뇌의 SCN(suprachiasmatic nucleus)이 자극함. 여기를 통해서 pineal gland를 자극해서 melatonin 의 분비를 억제한다.

-> 햇빛을 보면 melatonin 이 억제 되어 잠이 깬다. 이게 circadian rhythm 의 시작이다. 날이 어두워 지면 SCN 자극이 안 되고 pineal gland에서 melatonin 이 분비되어 슬슬 졸립기 시작한다. 일반적으로는 일몰 이후 2시간 지나면 melatonin 이 분비된다 하는데, 현대는 빛 공해가 너무 심해서 큰 의미가 없다. 빛 중에도 blue ray 가 수면 장애를 잘 일으킨다.

(좋은 헨드폰은 blue ray를 filtering 시킬 수가 있다.)

-> 빛의 여러 영역 중에서 blue ray 는 단파에 속한다. 장파는 적색 계열임.

-> 단파 영역인 blue ray 가 melatonin 분비를 많이 억제 시킨다.

-> 수면 위생 교육 시 헨드폰, TV 등은 왠만하면 잠자리에서 안 보는 게 좋다고 하는 이유고, 꼭 써야 하면 blue ray filter 사용하는 게 좋다.

tryptophan 이 serotonin , melatonin 이 된다.

-> 요즘은 상식적으로 트립토판을 다 알고 있다.

-> serotonin 은 MAO 에 의해서 대사가 된다.

MAO: monoamine oxidase 이고, MAO-I 는 항우울제로 사용된다.

-> Monoamine oxidase 가 serotonin을 분해하므로 MAO-I 가 serotonin 의 분해를 막는 약이고, serotonin 의 농도를 높이므로 항우울 효과가 있는 거다.

[MAO-I 는 부작용이 많아서 요즘은 잘 안 쓴다, 가르치는 선생님도 한번도 안 써 봤다고 함]

-> MAO-I 는 serotonin 계열 약과 함께 쓰면 안 되는 이유: serotonin syndrome 이 유발될 수 있다.[serotonin을 분해하는 출구를 막아 놓고, 방 안에 serotonin 제제를 밀어 넣으면 serotonin 용량이 확 올라가 버려서 문제가 생기는 것이다.]

-> MAO 는 serotonin level을 낮춰 주는 효소인 것이다.

COMT=catechol-o-methyl-transferase

-> COMT 는 L-dopa 나 dopamine에 작용해서 대사를 시켜 주는 효소임

-> 대사 시킨다는 건 NT를 죽이는 효소라고 보면 된다.

-> 즉 dopamine level을 낮춰 주는 효소인 것이다.

의문점: dopamine 과 serotonin level 은 측정이 어려우니 HVA, 5-HIAA level을 대신 측정하곤 하는데, HVA, 5-HIAA level 이 높게 나오면 dopamine, serotonin level이 높다고 볼 수 있을까? 답: 높다고 보는 거다.

-> 대사 물질이 많이 나오면 초기 dopamine, serotonin 이 더 낮아지진 않을지 의문이 생길 수 있으나 그렇진 않다고 함.

[Table1](26page)에 나온 receptor 중에 알아 둬야 할 것은 선별해서 알아두기

[현재도 미지의 영역이긴 함] (이 정도는 알아두기)

-> dopamine:D1, D2

-> alpha1 receptor

-> serotonin: 5-HT1A,2A,3 정도 알아두기

-> nicotinic receptor 알아두기, muscarinic receptor 중 M1 정도는 알아두기[anti-cholinergic effect 있는 receptor만 알아두기]

-> histamine : H1

-> GABA : GABA-A

-> Glutamate: NMDA receptor

[그림2.19] 참고하기

-> dopamine의 대표적 nucleus 2가지: [1] substantia nigra(SN) [2] ventral tegmental area[VTA]

: 생각이 잘 안 나면 Dopamine pathway를 떠올려 보면 유추하기가 쉽다.

: VTA는 pons 가 아니라 midbrain 쪽에 존재한다.

:　A nuclei 가 카테콜아민 계열 핵

-그림에서 A10=VTA이다.

-> midbrain 에만 걸쳐 있는 작은 영역이다.

substantia nigra 와 연결된 pathway: nigrostriatal pathway 고, EPS Sx 일으키고 운동과 비교적 관련이 있다.

mesolimbic pathway: 환청, 감정 관련

mesocortical pathway: 인지기능과 관련

-> dopamine 의 역할이 아주 다양하고, 중요함을 알 수 있다.

serotonin nucleus: raphe nuclei 다.

-> 위, 아래로 길게 뻗어 있다. medulla-pons-midbrain 전체에 걸쳐 있는 핵이다.

NE 의 대표적 nucleus 는? locus ceruleus 다.

-> pons level 에 위치한다.

basal ganglia 의 구성요소

-> putamen, caudate, amygdala, GP(Globus pallidus):비유 하자면 양머리 안 쪽 구조물

-> putamen: 콩나물 대가리, caudate: 콩나물 꼬리

-> GP 안에 thalamus 가 존재한다.

putamen+caudate+amygdala=striatum

acetylcholine 에 GP가 등장한다.

-> acetylcholine 의 핵 중 Mynert 핵이 존재하는데 이게 GP(담창구) 안에 존재한다고 함.

-> 이 핵이 뇌의 어떤 부위에 있는지 3차원 적으로 그려져야 한다.

[45page, 표3.1]

forebrain 에 [1]telencephalon(종뇌) 과 [2]diencephalon 으로 나뉨

: [2]에서 thalamus 가 발생-> 이 밖이 GP, basal ganglia 영역 -> 이건 종뇌 영역

-Cerebral cortex : gray matter 영역이다. [cell body 가 많은 것]

white matter: axon이 많은 것이다. synapse 가 많은 것임.[cell body 가 없다는 말은 아니다.]

[상식적 지식]

A nucleus: 카테콜아민 핵

B nucleus: 인돌아민 핵

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

  곧 나도 SSRI를 먹는 수백만 미국인의 물결에 동참했다. 그 뒤로 20년 동안 거의 끊임없이 이 계통 약을 먹었다. 그럼에도 불구하고 이 약이 효과가 있다고 확실하게 말할 수는 없다. 이 약을 먹는 데 든 돈이나 약으로 인한 부작용, 약을 바꾸는 일에 대한 정신적 외상, 그리고 아무도 알 수 없을 뇌에 미치는 장기적 영향 등을 고려했을 때 그래도 먹을 만한 가치가 있는지에 대해서도 마찬가지다. 
 

 SSRI를 향한 초기 열광이 지나가고 나자 1970년대 안정제가 일으켰던 우려가 항우울제에도 드리우기 시작했다. 정신약리학사가 데이비드 힐리는 이렇게 말한다. "팍실 중단으로 인한 문제가 다른 어떤 향정신성 약보다 더 폭발적인 기세로 보고되었다는 게 지금은 분명해졌다."

  저널리스트 로버트 휘터커는 2010년에  『어떤 유행병의 해부』라는 책에서 SSRI가 실제로는 우울과 불안을 일으킨다는 자료들을 모아 제시했다. 그러니까 지난 20년 동안 SSRI를 먹은 수천만 명의 뇌에 유기적 변화가 일어나 이들이 더욱 불안하고 불행하다고 느끼게 되었다는 것이다.(세계보건기구 통계에 따르면 지난 45년 동안 세계에서 자살률이 60퍼센트 증가했다. 이걸 근거로 세계적인 불행이 SSRI 소비가 맞물려 늘어났다고 말할 수도 있으리라.) 약이 정신병을 일으킨다는 휘터커의 주장은 논란의 대상이다. 전문가들은 대부분 부인하고, 확실히 입증된 바도 없다. 그렇지만, SSRI 처방의 폭증으로 우울과 불안장애의 정의가 급격하게 확장된 것은 분명하다. (우울과 불안을 구실로 일을 쉬는 것이 널리 용인되기도 했다.) 그렇게 해서 우울과 불안 진단을 맏는 사람의 수는 또 점점 늘어나게 되었다.

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- 스콧 스토셀, '나는 불안과 함께 살아간다​' 중에서

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

 1990년 3월 26일 ≪뉴스위크≫의 표지에는 녹색과 흰색 캡슐 그림과 함께 "획기적 우울증 약"이라는 문구가 적혔다. 이렇게 해서 플루옥세틴, 상표명 프로작은 전 미국인의 의식 속으로 들어왔고 20세기 후반의 상징적인 항우울제가 된다. 프로작 제조사 엘리 릴리는 블록버스터급의 성공을 거두었다. 프로작은 미국에서 판매된 최초의 SSRI로 곧 자낙스를 제치고 향정신성 약물 가운데 역사상 최대 판매고를 기록한다. 곧 다른 SSRI인 졸로프트, 팍실, 셀렉사, 렉사프로 등이 시장에 나와서 프로작의 판매량을 능가하게 되지만 말이다.

  아마 항생제를 제외하면 SSRI가 역사상 최대의 상업적 성공을 거둔 처방약이 아닐까 싶다. 통계에 따르면 2002년 미국인 가운데 2500만 명이(남자는 전체의 5퍼센트 이상, 여자는 11퍼센트 이상) SSRI 항우울제를 복용했다. 그 이후로도 꾸준히 증가해서 2007년에는 SSRI를 복용하는 미국인이 3300만에 달했다. SSRI는 정신병원과 가정집 약장을 지배했을 뿐 아니라 문화와 자연 환경에도 영향을 미쳤다. 『프로작 네이션』, 『프로작 일기』, 『프로작에 귀 기울이기』(당연히 『프로작에게 대꾸하기』라는 책도 있다.) 등의 책이 1990년대 베스트셀러 목록에 올랐고 영화나 ≪뉴요커≫ 만화에도 프로작·렉사프로와 관련된 농담이 단골로 등장한다. 프로작, 팍실, 졸로프트, 셀렉사 잔류물이 미국 개구리 생태계에서 발견되었고(발달 지연과 기형을 유발했다.) 노스텍사스에서는 물고기의 뇌와 간에서 발견되었으며, 라스베이거스, 로스엔젤레스, 샌디에이고, 피닉스에 식수를 공급하는 미국 최대 저수지 미드 호에서도 발견되었다. 

  SSRI가 우리 문화와 환경에 이렇게 속속들이 침투해 있는데, 정작 미국에서 플루옥세틴(프로작) 특허를 가지고 있는 엘리 릴리 사는 이 약을 개발하는 과정에서 실험 결과가 만족스럽지 않게 나와 일곱 차례나 프로젝트를 폐기했었다. 1984년 독일 허가 당국에서는 프루옥세틴 실험의 애매한 결과와 부작용에 대한 불만을 검토한 뒤에 이런 결론을 내렸다. "득실을 견주어보면 우울증 치료에는 전혀 적합하지 않다고 본다." 다른 SSRI인 팍실도 초기 임상 시험결과는 실패로 나왔었다.
  효과가 없다고 간주되던 SSRI가 어떻게 역사상 가장 많이 팔린 약이 되었을까? 이 질문의 답은 불안과 우울에 대한 사람들의 생각이 짧은 기간 동안에 얼마나 급변하였는지에 관한 이야기 속에 있다. 

  이야기는 이번에도 역시 국립보건원 스티브 브로디 실험실에서 시작된다. 아르비드 칼손은 1959년 브로디 실험실을 나와 스웨덴이 있는 예테보리 대학교로 갔다. 그곳에서 칼손은 인공적으로 세로토닌 수치를 낮춘 쥐에게 삼환계 항우울제를 투여하는 실험을 했다. 항우울제가 세로토닌 수치를 높일까? 그랬다. 이미프라민에 세로토닌 재흡수 억제 효과가 있었다. 1960년대에 칼손은 항히스타민제를 가지고 비슷한 실험을 했다. 이 약도 세로토닌 재흡수를 억제할까? 이것 역시 그랬다. 클로르페니라민이라는 항히스타민제가 뇌의 세로토닌 수용체에 이미프라민이나 아미트립틸린보다 더욱 강하고 정확하게 영향을 미쳤다. 이미프라민과 아미트립틸린은 가장 흔히 처방하는 삼환계 우울증 약이다. 칼손은 이 발견을 우울증이 세로토닌 부족 때문이라는 가설의 근거로 제시했다. 다음으로 이 발견을 기반으로 더 강한 항우울제 개발에 착수했다. "이렇게 해서 SSRI가 탄생하게 되었다." 의학사가 에드워드 쇼터는 이렇게 말했다.
  칼손은 다음으로 다른 항히스타민제인 브롬페니라민(기침약 다임탭의 주요 성분)을 가지고 실험했다. 이 물질도 이미프라민보다 더 확실하게 세로토닌과 노르에피네프린 재흡수를 막았다. 칼손은 이 항히스타민제를 변형해서 세로토닌 재흡수만 막는 H102-09라는 화합물을 만들었다. 칼손은 스웨덴 제약회사인 아스트라의 연구팀과 협력하면서 1971년 4월 28일 H102-09을 지멜리딘이라는 이름을 붙여 특허 신청했다. 초기 임상 시험에서 지멜리딘이 우울증을 줄여주는 효과가 어느 정도 있음이 나타나자, 아스트라는 1982년 젤미드라는 이름을 붙여 유럽 시장에 항우울제로 내놓았다. 아스트라는 머크 사에 젤미드의 북아메리카 판매 라이선스를 주었다. 머크는 미국에서 젤미드 판매를 준비했다. 그때 재앙이 일어났다. 젤미드를 먹던 환자 일부가 마비를 일으켰다. 사망자도 몇 명 나왔다. 젤미드는 유럽 약국에서 회수되었고 미국에서는 결국 판매되지 못했다. 

  엘리 릴리 경영진은 이런 과정을 관심 있게 지켜보았다. 10여 년 전에 인디애나에 있는 엘리 릴리 실험실 생화학자들이 디펜하이드라민(알레르기약 베나드릴의 주요 성분)이라는 또 다른 항히스타민제에서 유도해낸 물질을 가지고 LY-82816이라는 물질을 만들어낸 일이 있었다. 이 물질은 세로토닌에는 강한 영향을 미치는 반면 노르에피네프린 수치에는 약한 영향만 미쳤다. 그러니까 LY-82816은 이 연구자들이 실험한 여러 화합물 가운데 가장 "깨끗한", 곧 "선택적"인 약이었다.^◆ 엘리 릴리의 생화학자 데이비드 윙은 LY-82816을 재합성하여 LY-110140을 만들었고 발견한 내용을 1974년 ≪라이프 사이언스≫에 기고했다. 윙이 나중에 회상하기를 "이 시점에서는 LY-110410에 관한 연구가 순전히 학술적이었다." 세로토닌만을 높이는 정신과 약에 시장성이 있는지 아무도 확신할 수 없었다. 게디가 몇 년 앞서 개발된 젤미드가 임상 시험을 거쳐 시장에 나온 탓에 엘리 릴리는 LY-110140, 곧 플루옥세틴에서 손을 뗐다.


^◆ 반면 삼환계 약과 MAOI는 세로토닌에만 영향을 미치는 게 아니라 노르에피네프린, 도파민 등의 신경전달물질에도 영향을 미치므로 "더러운", "비선택적" 약이라고 할 수 있다. 그렇기 때문에 여러 불쾌한 부작용이 일어난다고 보았다.


  하지만 젤미드가 사람들을 마비시키는 부작용을 일으키자 엘리 릴리는 플루옥세틴이 미국 시장 최초의 SSRI가 될 기회가 아직 있다는 사실을 깨닫고 연구를 재가동했다. 초기 임상 시험 가운데 뚜렷이 긍정적인 결과가 나타나지 않은 경우가 많았지만 그래도 1986년 벨기에에서 승인을 받고 판매가 시작되었다. 1988년 1월, 플루옥세틴이 미국 시장에 "특정하게 작용하는, 매우 강력한 최초의 세로토닌 재흡수 억제제"로 배포되었다. 엘리 릴리는 프로작이라는 상표명을 붙였다. 브랜딩 회사에서 날렵한 느낌을 준다고 권한 이름이었다. 

  2년 뒤, 이 약이 ≪뉴스위크≫의 표지를 장식했다. 3년 뒤, 브라운 의대 정신과 교수 피터 크레이머는 『프로작에게 귀 기울이기』라는 책을 출간했다.

  1993년 여름 『프로작에게 귀 기울이기』가 출간되었을 때 나는 스물 세 살이고 세 번째 삼환계 항우울제를 복용하고 있었다. 이번에는 데시프라민(상표명은 노르프라민)이었다. 나는 놀라운 심정으로 이 책을 읽었다. 크레이머의 환자들이 프로작 덕에 겪은 변화에 감탄하지 않을 수 없었다. 많은 환자들이 "병이 나은 것 이상"으로 좋아졌다고 크레이머는 말했다. "프로작은 소심했던 사람들에게 사회적 자신감을 주고 예민한 사람을 대범하게 만들어주고 내성적인 사람에게는 세일즈맨에 버금가는 사교적 기술을 심어주는 듯했다." '음, 아주 괜찮아 보이는데.' 나는 생각했다. 오랫동안 만나왔던 의사 L박사가 몇 달 전부터 프로작을 권하기도 했다. 그런데 책을 읽으면서 한편으로 파우스트처럼 어떤 대가를 치러야 하는 게 아닌가 하는 생각도 들었다. 프로작이 긴장감이나 우울감을 사라지게 만들면 개성이나 독특한 성품도 사라지는 게 아닌가 싶었다. 크레이머는 책에서 불안이나 우울이 아주 심한 환자라면 그런 거래라도 나쁘지 않다고 강력하게 주장했다. 그렇지만 크레이머도 이른바 "미용적 정신약리학"에는 우려를 표했다. '정상'이거나 '건강한' 사람이 더 행복하고 더 사교적이고 효율적인 사람이 되기 위해 약을 먹는 일을 가리킨다.

  벤조디아제핀은 거의 반세기 전부터 대표적인 불안 치료제로 자리 잡아 왔다. 그렇지만 벤조디아제핀의 핵심적 화학 작용이 무엇인지 마침내 밝혀진 것은 1970년대 후반이 다 되어서였다. 역시 국립보건원 스티브 브로디 연구실 출신인 에르미니오 코스타라는 이탈리아 신경과학자가 벤조디아제핀이 감마아미노부티르산(GABA)이라고 하는, 뉴런 발화 속도를 억제하는 신경전달물질에 영향을 미친다는 것을 알아냈다. 
 

 신경과학적 원리를 아주 간략하게 줄여 설명하자면, 글루탐산이라는 신경전달물질은 뉴런을 자극하여 더 빨리 발화하게 한다. 반면 GABA는 뉴런을 억제해 발화를 늦추고 뇌 활동을 진정시킨다. (글루탐산이 뇌 신경회로의 가속 페달이라면 GABA는 브레이크다.) 코스타는 벤조디아제핀이 모든 뉴런에 있는 GABA 수용체와 결합하여 GABA의 억제 효과를 강화하고 중추신경계 활동을 억제한다는 사실을 알아냈다. 벤조디아제핀은 GABA 수용체와 결합하며 수용체의 분자 구조를 바꾸어 GABA 신호가 더 오래 지속되게 하고, 그러면 뉴런이 계속 더 느린 속도로 발화하여 뇌 활동이 진정된다. 

  신경과학에 대해서 이 정도 겉핥기식으로만 알아도 내 뇌에서 불안이 생겨나고 자낙스가 그걸 줄이고 하는 과정을 은유적으로 이해하는 데에 도움이 되었다. 불안이 자라면 자율신경계가 싸움 또는 도주 모드로 들어가고, 머릿속이 마구 돌아가고, 온갖 종류의 재앙을 상상하기 시작한다. 몸은 완전히 고장 나버린 것처럼 느껴진다. 시냅스가 파열된 엔진처럼 점점 더 빨리 발화하는 게 상상이 된다. 자낙스를 먹으면, 운이 좋으면 30분 정도 지난 뒤에 벤조디아제핀이 GABA 수용체와 결합해 신경 발화를 억제하며 브레이크를 거는 게 느껴지는 듯하다. 모든 게……조금씩……느려진다. 

  물론 아주 단순화한 은유다. 나의 불안을 정말로 염화이온 통로를 얼마나 잘 막았는지, 편도의 신경 발화 속도가 어떤지로 간단히 설명할 수 있나? 사실 어느 정도는 그럴 수 있다. 편도의 신경 발화 속도는 불안이 느껴지는 정도와 상당히 밀접한 상관관계가 있다. 그렇지만 나의 불안을 편도 속의 이온으로 환원해 말한다는 건 내 성격이나 영혼을 뇌세포를 구성하는 분자나 그게 만들어지는 바탕이 된 유전자로 환원하는 것과 다를 바 없이 편협하다. 

  한편 실질적 고민도 있다. 벤조디아제핀에 장기간 의존하면 내 뇌에 어떤 변화가 있을까? 지금 현재 나는 벤조디아제핀계 약(발륨, 클로노핀, 아티반, 자낙스)을 용량과 빈도는 계속 바꾸었지만 어쨌든 30년 넘게 먹어온 셈이다. 한 번에 몇 달 동안씩 날마다 복용한 때도 꽤 있었다.

  "발륨, 리브리움 등 이 계열의 약은 뇌 손상을 일으킨다. 약물 복용 때문이라고 생각되는 대뇌피질 손상을 확인했는데 영구적 손상인지 의심하고 있다." 테네시 대학교 의사 데이비드 노트가 1976년에 이미 이런 경고를 했다. 그 뒤 30년 동안 학술지에 장기간 벤조디아제핀 약물을 복용한 사람의 인지 기능 손상을 보고한 글이 수십 편에 달한다. 1984년 맬컴 레이더의 연구는 오랜 기간 신경안정제를 복용한 사람의 뇌가 물리적으로 수축한다는 사실을 발견했다. (후속 연구에서는 벤조디아제핀계 약물 중에서도 어떤 종류냐에 따라 뇌의 어떤 부분을 수축시키는지 차이가 나타났다.) 그래서 마흔네 살이 된 내가, 먹다 끊다 하긴 했지만 수십 년에 걸쳐 신경안정제를 먹어왔기 때문에 전보다 머리가 나빠진 듯한 느낌이 드는 걸까? 

-스콧 스토셀, '나는 불안과 함께 살아간다' 중에서

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

서울대학교 의과대학 정신과학교실 -강웅구 교수님-

논문을 읽으며 배운 내용들이 많다. 상당히 흥미로운 논문이다.

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  도파민(dopamine)은 pons level 에서 주로 존재한다(?)

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  wired transmission(WT)와 volume tranmission(VT) 라는 개념이 나오는데, WT는 정확한 시냅스 연결을 통한 1:1 연결 방식이며 VT는 다대 다 대응이라고 볼 수 있다. VT의 장점은 신속한 전달 능력이겠지만 단점은 공간적 해상도가 떨어진다는 점이다.

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  도파민은 심리적 중요성(Salience)을 매개하는 물질로 알려져 있다. 이 salience 는 한국어로 번역하기가 참 애매하다.

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  midbrain 의 도파민 뉴런들의 firing(발화) 패턴을 보면 규칙적인 주기로 발화하는(긴장성, tonic) 패턴이 있고, 불규칙하면서 한꺼번에 몰아서 발화하는 (간헐성​, phasic) 패턴이 있다.

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​  일정 시간 동안 평균 도파민의 방출량이 같아도 tonic firing 인지 phasic firing 인지에 따라 수용체의 점유도(receptor occupancy)는 달라질 수 있다.

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  D2 Receptor(D2R)은 고친화도 receptor 인 high-affinity dopamine 2 receptor(D2H)와 저친화도 receptor 인 low-affinity dopamine 2 receptor(D2L) 두 가지 상태로 존재하는데 결국 D2H 는 역치가 낮아서 쉽게 결합이 되는 것이고, D2L은 역치가 높아서 쉽게 결합되지 않는 것이다.

  정신분열병(조현병)의 동물 모델이 되는 다양한 처치들에 의해 도파민계의 반응성이 증가(민감화=sensitization) 하는데, 이 때 D2R의 전체 농도는 유지되고 D2R 중 D2H 의 비율이 증가하여서 쉽게 반응하는 민감한 상태가 되는 것이다.

  도파민의 기능을 salience 관점에서 연구해 보니, 이는 liking 과 관계되기 보다는 wanting 과 관계됨을 알게 되었다. 즉 '쾌감'이라고 하는 것은 보상물을 얻는 결과로 자동적으로 나오는 반응인 반면 salience 는 보상물을 얻기 위한 욕망,갈망의 행동을 유발하는 요인으로 자극에 대해 wanting 라고 볼 수 있다.

->ex) 조현병 환자들도 성욕이 있다. 겉보기엔 음성 증상이 심해서 욕구(need) 자체가 없어 보이지만, 그들에게도 성적인 욕구를 풀 만한 환경이 조성되면 일반인 처럼 그것을 향한 쾌감과 liking 을 지니고 있음을 알게 된다. 하지만 그러한 욕구를 원하고, 욕망하는 행동인 salience 이자 wanting 이 생기지 않는 것이 그들의 문제점이다. 이 모든 것이 dopamine 으로 인한 기전이라는 주장이다.

  이러한 salience 는 학습으로 인위적으로 부여할 수도 있다.

  도파민 신호가 새로운 자극(참신성, novelty)을 처리하는데 관계된다는 가설도 고민해 볼 만 하다. 결국 참신성이라고 하는 것은 예측 불가능한(Unpredictable) 것이라는 특징을 지니는데 이러한 자극들은 '생존적 가치'가 알려지지 않아서 탐색해 볼만 한 매우 salient 한 자극이라고 볼 수 있다. 이러한 참신학 자극은 전전두엽(Prefrontal lobe)에서 Dopamine 방출을 증가시키는데, 이러한 참신한 자극도 반복적으로 경험해서 익숙해지면 salience 가 떨어진다고 볼 수 있다. 이미 익숙해져 버린 자극을 사용하면 학습(Learning)이 잘 이뤄지지 않는데 이러한 현상을 잠재성 억제(Latent inhibition, LI)이라고 부른다.

  조현병 환자에서는 LI 의 장애가 보고되고 있다. 무시해야 할 자극들임에도 계속 salience 를 지니게 되면 학습이 병적으로 항진되는데 조현병 환자들은 비정상적인 굳이 신경쓰지 않아도 되는 자극들에 자꾸 신경이 쓰여서 문제가 된다.

-> ex) 갑자기 앉아 있는데 옆에서 덜컥 하며 문이 닫히는 소리가 나면, 이를 그냥 지나치고 무시해도 되는데 국정원 직원이 와서 자신을 감시하는 소리라고 민감하게 반응해 버리는 등 망상적으로 반응할 수 있다.

  dopamine 과 동기(motivation)의 관계에 대해서 살펴보자.

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  일단 의지(will)과 의욕(volition)을 구분하는데, 의지는 개인이 자신의 행위를 결정하고 시작하는 능력이라면, 의욕은 자신의 의지를 사용하는 능력으로서 결국 의욕은 dopamine의 phasic burst 로 인해 유발된다고 볼 수 있다. 의욕(volition)은 대상이 유발하는 salience 와 관계가 되어 있다.

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  쥐를 가지고 실험을 해 보면, 쥐는 레버를 눌러서 설탕을 먹을 수도 있고 아무 노력 없이 사료를 먹을 수도 있게 실험을 설계해 뒀다고 가정해 보자. Anti-psychotics 을 사용해서 dopamine 의 전달을 blocking 시켜 버리면 쥐는 레버를 누르는 수고를 하지 않고 맛 없는 사료를 먹는다. 그렇다면 dopamine 의 결핍은 맛에 대한 쾌감(또는 liking)을 앗아가 버린 것일까? 하지만 이 실험에서 설탕과 사료를 모두 아무런 노력 없이 맛 볼 수 있게 해두면 dopamine 결핍 쥐도 일반 쥐처럼 설탕을 먹는다. 즉, 설탕을 좋아하는 쾌감(또는 liking)에는 변화가 없는 것이다. 단, 쥐가 레버를 누르는 수고를 하지 않는다는 것은 노력해서 뭔가를 쟁취하려는 의욕(또는 동기 or wanting)이 감소하기 때문이라고 볼 수 있다.

  Dopamine 은 인간의 주의력(attention)과도 관계가 있는데 인간은 작업기억(Working memory)을 이용해서 제한된 양의 정보를 처리하는데 우리가 처리할 수 있는 정보는 한정되어 있으므로 적절한 정보에 working memory 를 투자해야 한다. dopamine 은 이러한 working memory 에도 관여한다. 결국 dopamine 계의 활성이 지나치게 낮으면 working memory 의 능력보다 더 적은 양의 정보만을 처리하게 되어 주의력 장애가 생기게 되고, dopamine 의 활성이 과부하를 일으켜 무시해도 될 자극들에 salience 가 부여되어 버리면 dopamine 과잉에 의한 주의력 장애가 생기게 된다.

-> ex) 중독 환자들을 보면 생존에 필요 없는 자극에 대해 과도한 wanting 이 발생하게 되고 (dopamine 과잉으로), 쓸데 없는 자극에 대해 working memory 가 활용되고 있는 상태라고 볼 수 있다.

  그리고 dopamine 에 의한 salience 부여는 의식 수준이 아닌 무의식적으로 부여되는 과정이라고 볼 수 있으며 CBT(인지행동치료)는 이렇게 무의식적으로 부여되는 자동 사고들을 적응적 사고로 바꿀 수 있게 도움을 줄 수 있다.

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-> CBT 지지자들에게 힘을 실어 주는 가설이라고 볼 수 있다.

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여담이지만 limbic Sx 과 basal ganglia 등의 해부학적 구조 등은 파악해 두면 좋다. 하지만, brain structure 는 상당히 모호한 요소가 많아서 제대로 파악하기가 어렵기도 하다.

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  dopamiine 을 진화생물학적 관점에서 살펴보면, 진화의 초기에는 dopamine 계가 자극에 대해 매우 민감하게 반응하도록 튜닝이 되어 있어야 생존에 유리했을 것이다. 포식자들이 많은 세계에서 salience 한 자극을 놓쳐 버린다면, 한 순간에 강자에게 점령 당할 수 있기 때문이다. salience 를 마구 사용해서 에너지 소모가 큰 게 차라리 나은 것이다. 하지만 진화가 진행되면서 인간들은 점점 더 복잡한 환경에서 살게 되었고 salient 한 조건 자극들의 숫자가 기하급수적으로 많아진 게 사실이다. 그러다 보니 dopamine 계가 salient 한 자극의 홍수에 빠지게 되고, dopamine 계가 반복 자극에 대해 내성(tolerance) 보다는 민감화(sensitization)의 적응반응을 보이곤 해서 과부하가 점점 더 악화될 수 있다.

​

  피해 망상을 진화생물학적 관점에서 설명해 보자면, 이는 포식자의 접근을 시사하는 조건 자극에 대한 위양성(false-positive) 반응이라고 볼 수 있다.

​

  중독에도 이런 진화생물학적 관점을 적용해 보자면 일단 정상적인 욕구(need) 라는 건 배고픔, 목마름 등의 생리적 항상성이 깨진 상태에서 발생하고 대상을 획득하여 소비하면 욕구가 해결되면서 항상성이 회복되는 과정을 거친다. 그러면서 포만감(satiety)이라는 정서가 동반되는 게 일반적인데 인류가 발달해 오면서 항상성 회복과 관계 없는 욕구를 발생시키는 자극들을 경험하게 되고 이게 중독을 일으키는 자극들로 기능하게 된다. 대표적인 예가 생존과 상관 없는 '기호품'들이 될 것이다. 이런 것들은 항상성 회복이 이루어지는 것이 아니다 보니 '포만감'을 느끼지 못한다.

-> ex) 도박이나 게임 등은 예측하라 수 있는 보상이 아닌, 예측할 수 없는 간헐적인 보상을 제공하여서 salience 가 강하게 학습된다고 볼 수 있다. 이런 예측할 수 없는 보상들은 우리에게 더 큰 쾌감을 주고 중독되기 쉬운 이유이기도 하다.

  Anti-psychotics 은 민감화된 도파민계의 반응을 정상화시켜 줄 수는 있지만 이미 민감화된 dopamine 계를 정상화시키지는 못한다. 이게 항정신병약물의 efficacy 를 떨어뜨리는 주된 이유이기도 하다. 민감화 모델들을 보면 D2R 의 양적 변화는 없고, D2H의 비율이 증가한다는 점을 확인했는데 결국 갯수에는 변화가 없지만 역치가 낮은 receptor 가 많아지면서 민감하게 반응하게 되는 것이다.

-> ex) clozapine 을 제외하고는 민감화된 상태를 정상으로 되돌리는 anti-psychotics 은 없다. tardive dyskinesia(TD) 치료에 유일하게 사용하는 약이 clozapine 인 걸 생각해 보자. 결국 TD는 dopamine 의 민감화(sensitization)로 인해 발생한다고 알려져 있기에 이 모든 것이 설명된다. clozapine 을 못 쓰면 quetiapine 을 사용하라고 되어 있는데 quetiapine 은 D2R 에 대한 blocking 능력은 미약한 편이나 부작용도 적고 해서 참 좋은 약이라고 함.

-> 특정 교수님은 amisulpride+quetiapine 조합을 좋아하셨는데, 여기에 valproate 까지 추가하면 환자를 강력하게 sedation 시키면서 볼 수 있다.

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  조현병의 음성증상은 결국 '동기화된 행동의 감소'라고 보면 된다. 결국 조현병 환자들은 예기적 무쾌감증(anticipatory anhedonia)과 완료적 무쾌감증(consummatory anhedonia) 중에서 전자에 문제가 있는 상태라고 볼 수 있다. 전자는 wanting 이고 후자는 liking 과 관련이 있다고 볼 수 있는데 wanting 이 잘 안 생기는 게 문제인 것이다.

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  치료받지 못한 기간(Duration of untreated period, DUP)는 조현병 치료에서 중요한 개념인데 이 개념도 Dopamine 의 민감화와 관련지어 생각해 보면 된다. DUP 라는 건 dopamine 이 과잉된 상태가 무방비로 유지되는 기간을 말하는데 이 상태로 인해 dopamine 계가 '민감화' 되어서 뒤늦게 치료를 받아도 반응률이 떨어지게 된다. ㅁ

  그렇다면 이번에는 ADHD와 dopamine 의 관계 에 대해서 살펴보자.

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   ADHD 환자들을 보면 주의력 결핍(inattention)이 특징인데, ADHD 의 치료제로 dopamine 기능을 항진시키는 약들이 사용된다. 일단 attention 과 dopamine 이 관계되어 있는 건 잘 알려져 있다. 따라서 ADHD의 inattention 이 dopamine 기능 항진에 의해 완화되는 건 이해 가능한다. 일반인들도 CNS stimulant 를 사용하면 attention 이 향상될 수 있고 말이다.

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  문제는 ADHD 에서 과잉행동(Hyperactivity)가 특징적인데 이러한 과잉행동도 Dopamine 성 약물인 정신자극제를 쓰면 교정된다는 것이다. 일반적으로 dopamine 이 증가하면 과잉행동이 유발되기 때문에 이는 역설로 들릴 수 있다.

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  결국 ADHD 환자들은 목적 지향적인 탐색활동을 하는 것이 아니라 자동적으로 나타나는 utilization behavior 가 상승된 상태였던 것이다. dopamine 이 항진되면 salience 를 매개하여 목적 지향적이고 도구적인 활동력을 올려 준다.

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-> ex) ADHD 아동의 부모가 말하길, "우리 아이는 몇 시간이고 앉아서 게임을 할 수 있는데 뭐가 과잉행동이라는 거예요? 라고 말한다면, "의지력(Will power)이라고 하는 건 자기가 하기 싫은 일에 집중력을 유지하는 능력입니다." 라고 말해 줄 수 있어야 한다. 즉, 때론 가만히 있을 수 있는 게 적절한 도구적-목적 지향적 행위인데 dopamine 이 부족하면 이런 상황 자극에 대해 salience 가 잘 부여되지 못해서 목적 없고 자동적인 utilization behavior 가 많아지게 된다.

  이번에는 강박장애(OCD)와 dopamine 의 관계에 대해서도 살펴 보자. OCD는 Serotonin 과의 관계가 많이 연구되었기 때문에 OCD 치료에 SSRI(항우울제)가 일차적으로 사용되곤 한다.

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  그러나 심한 OCD 환자에서는 D2 blocker 를 사용시 효과를 보는 경우도 있다. 여기에 SSRI 를 함께 사용해 주는 경우도 있고 말이다.

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-> ex) 하지만 실제 임상에선 두 약을 함께 사용해도 OCD 치료가 생각보다 잘 안 되는 경우가 많다.

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  항정신병약물(Antipsychotics)에 대해 살펴보자. dopamine 계의 급성 차단 효과를 신경이완(Neuroleptic) 효과라고 하는데 이는 tranquilizing without sedation 이라고 볼 수 있다. 우리가 조현병이나 조증 환자들의 agitation+psychotic Sx 이 심할 때 사용하는 Haloperidol + Lorazepam IM injection 은 tranquilizer 로서 활용하는 것이고 그로 인해 sedation 이 함께 가미된다.

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-> ex) 우리가 양극성 장애 등에서도 SGA 같은 항정신병약물을 사용하는 이유는 결국 Neuroleptic 효과를 얻기 위해서일 것이다.

  양극성 장애의 조증 상태는 그래프로 보면 dopamine 의 기저 농도 자체가 올라가 있어서 목적 지향적 행동들 자체가 많아지는 것을 확인할 수 있는데 조현병의 Psychotic State 를 보면 Salience threshold 자체가 내려가 있는 것을 볼 수 있다. 즉 D2H가 많아져서 역치가 내려가 민감화(Sensitization)되어 있는 상태이고, 그러다 보니 목적 지향적 행동들이 증가하지 않고 오히려 감소하는 것을 알 수 있다.

※ 모든 이미지는 구글에서 가져왔습니다.

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